Исследование по оценке лечения мКРРПЖ с использованием терапии PSMA [Lu-177]-PNT2002 после гормонального лечения второй линии (SPLASH)

Критерии включения:

1. Мужчина от 18 лет и старше.
2. Гистологическое, патологическое и/или цитологическое подтверждение аденокарциномы предстательной железы.
3. Неприемлемость или неприятие вариантов химиотерапевтического лечения.

4. Пациенты должны иметь прогрессирующий мКРРПЖ на момент получения согласия на основании как минимум 1 из следующих критериев:

   1. Прогрессирование уровня ПСА в сыворотке/плазме определяется как повышение уровня ПСА более чем на 25% и >2 нг/мл выше надира, что подтверждается прогрессированием в 2 временных точках с промежутком не менее 3 недель.
   2. Прогрессирование мягких тканей определяется как увеличение ≥20% суммы диаметров (SOD) (короткая ось для узловых поражений и длинная ось для неузловых поражений) всех целевых поражений на основе наименьшего SOD с момента начала лечения или появления одного или нового поражения.
   3. Прогрессирование заболевания костей определяется как появление двух или более новых поражений при сканировании костей.
5. Прогрессирование на фоне предшествующего лечения одним ARAT (абиратероном, энзалутамидом, даролутамидом или апалутамидом) в условиях CSPC или CRPC.
6. PSMA-ПЭТ-сканирование (т. е. 68Ga-PSMA-11 или 18F-DCFPyL) положительное, как определено центральным считывающим устройством спонсора.
7. Кастрировать уровень циркулирующего тестостерона (<1,7 нмоль/л или <50 нг/дл).

8. Адекватная функция органов, независимая от переливания:

   а. Резерв костного мозга: I. Количество лейкоцитов (WBC) ≥2,5 × 10^9/л ИЛИ абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 × 10^9/л.

   II. Тромбоциты ≥100 × 10^9/л. III. Гемоглобин ≥8 ммоль/л. б. Функция печени: I. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН). Для пациентов с известным синдромом Жильбера допускается ≤3 × ВГН.

   II. АЛТ или АСТ ≤3,0×ВГН. в. Функция почек: I. Креатинин сыворотки/плазмы ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин на основе формулы Кокрофта-Голта (для пациентов во Франции креатинин сыворотки/плазмы ≤1,5 ​​× ВГН или CrCl ≥60 мл/мин на основе формулы Кокрофта-Голта) .

   д. Альбумин ≥30 г/л.

9. В это исследование включены здоровые пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, с низким риском исходов, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита.
10. Для пациентов, у которых есть партнеры, которые беременны или детородного возраста: презерватив необходим вместе с высокоэффективным методом контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам относятся: а) комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции, б) только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции, в) внутриматочная спираль (ВМС), г) внутриматочная высвобождающая гормон гормональная контрацепция. система (ВМС), д) двусторонняя трубная окклюзия, е) вазэктомия, ж) истинное половое воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта [периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы), заявление о воздержании на время воздействия ИЛП и абстиненция не являются приемлемыми методами воздержания].
11. Готовы начать АРАТ-терапию (либо энзалутамид, либо абиратерон), предварительно указанную исследователем, в случае рандомизации в группу лечения B.
12. Состояние производительности ECOG от 0 до 1.
13. Желание и способность соблюдать все требования исследования и лечения (включая 177Lu PNT2002), а также сроки и характер необходимых оценок.
14. Подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

Пациенты исключаются из исследования, если применим любой из следующих критериев:

1. Если указано в отчете о патологии, рак предстательной железы с известными значительными (> 10% присутствующими в клетках) саркоматоидными или веретенообразными клетками или нейроэндокринными компонентами. Любой мелкоклеточный компонент в раке должен привести к исключению.
2. Предшествующее лечение рака предстательной железы ≤28 дней до рандомизации, за исключением местного внешнего облучения первой линии, ARAT, терапии лютеинизирующим гормоном, высвобождающим гормон (LHRH), или нерадиоактивных препаратов, нацеленных на кости.
3. Любая предшествующая цитотоксическая химиотерапия КРРПЖ (например, кабазитаксел или доцетаксел); химиотерапия гормоночувствительного рака предстательной железы (HSPC) разрешена, если последняя доза была введена более чем за 1 год до согласия.
4. Предварительное лечение системными радионуклидами (например, радий-223, рений-186, стронций-89).
5. Предшествующая иммунотерапия, за исключением сипулеуцел-Т.
6. Предыдущая радиолигандная терапия, нацеленная на PSMA, например, Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Известный ингибитор поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP) для лечения рака предстательной железы.
8. Пациенты с прогрессированием на 2 или более линиях ARAT.
9. Пациенты, получающие костно-таргетную терапию (например, деносумаб, золедроновая кислота) не на стабильных дозах в течение как минимум 4 недель до рандомизации.
10. Введение исследуемого агента ≤60 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до рандомизации.
11. Крупная операция ≤30 дней до рандомизации.
12. Предполагаемая продолжительность жизни <6 месяцев по оценке главного исследователя.
13. Наличие метастазов в печени > 1 см при визуализации брюшной полости.
14. Суперсканирование при сканировании костей определяется как сканирование костей, которое демонстрирует заметно повышенное поглощение радиоизотопов скелетом по сравнению с мягкими тканями в сочетании с отсутствием или слабой активностью мочеполового тракта.
15. Увеличение дозы или начало приема опиоидов при боли, связанной с раком, за ≤30 дней до согласия, включая рандомизацию.
16. Известное наличие метастазов в ЦНС.

17. Противопоказания к использованию запланированной терапии ARAT, терапии [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL или [Lu-177]-PNT2002, включая, помимо прочего, следующее:

    • Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL или [Lu-177]-PNT2002 (диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA), аскорбат натрия, ласкорбиновая кислота, гентизат натрия, HCl, гидроксид натрия).
    • Недавний инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления (за последние 6 месяцев) или нестабильная стенокардия (за последние 3 месяца), брадикардия или измерение фракции выброса левого желудочка < 50%.
    • Судороги в анамнезе у пациентов, которым планировалось лечение энзалутамидом.
18. Активное злокачественное новообразование, отличное от неинвазивного рака мочевого пузыря низкой степени злокачественности и немеланомного рака кожи.
19. Сопутствующее заболевание, которое может поставить под угрозу способность пациента проходить процедуры исследования.
20. Серьезное психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, которое может помешать соблюдению протокола исследования и графика наблюдения. Пациенты, которые путешествуют, должны иметь возможность повторно посещать пациентов, даже если они находятся в контрольной группе.
21. Симптоматическая компрессия пуповины или клинические или рентгенологические данные, указывающие на надвигающуюся компрессию пуповины.
22. Сопутствующие серьезные (по определению исследователя) заболевания, включая, помимо прочего, застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (см. 12.1 Приложение 1), нестабильную ишемию, неконтролируемую симптоматическую аритмию, врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе. , неконтролируемая инфекция, известный активный гепатит B или C или другие серьезные сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию в исследовании или сотрудничеству.