Estudio que evalúa el tratamiento con CPRCm usando terapia con PSMA [Lu-177]-PNT2002 después del tratamiento hormonal de segunda línea (SPLASH)

Criterios de inclusión:

1. Varón de 18 años o más.
2. Confirmación histológica, patológica y/o citológica de adenocarcinoma de próstata.
3. No elegible o reacio a las opciones de tratamiento quimioterapéutico.

4. Los pacientes deben tener CPRCm progresivo en el momento del consentimiento según al menos 1 de los siguientes criterios:

   1. La progresión del PSA sérico/plasmático se define como un aumento del PSA superior al 25 % y >2 ng/ml por encima del nadir, confirmado por la progresión en 2 puntos temporales con al menos 3 semanas de diferencia.
   2. Progresión de tejidos blandos definida como un aumento ≥20 % en la suma del diámetro (SOD) (eje corto para lesiones ganglionares y eje largo para lesiones no ganglionares) de todas las lesiones diana en función de la SOD más pequeña desde que comenzó el tratamiento o la aparición de una o una nueva lesión.
   3. Progresión de la enfermedad ósea definida como la aparición de dos o más lesiones nuevas por gammagrafía ósea.
5. Progresión en el tratamiento previo con un ARAT (abiraterona o enzalutamida o darolutamida o apalutamida) en el marco de CSPC o CRPC.
6. Escaneo PSMA-PET (es decir, 68Ga-PSMA-11 o 18F-DCFPyL) positivo según lo determinado por el lector central del patrocinador.
7. Castrar los niveles de testosterona circulante (<1.7 nmol/L o <50 ng/dL).

8. Función adecuada del órgano, independiente de la transfusión:

   a. Reserva de médula ósea: i. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥2,5 × 10^9/L O recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.

   ii. Plaquetas ≥100 × 10^9/L. iii. Hemoglobina ≥8 mmol/L. b. Función hepática: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad (LSN). Para pacientes con síndrome de Gilbert conocido, se permite ≤3 × LSN.

   ii. ALT o AST ≤3,0 × LSN. C. Función renal: i. Creatinina sérica/plasmática ≤1,5 ​​× ULN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (para pacientes en Francia, creatinina sérica/plasmática ≤1,5 ​​× ULN o CrCl ≥60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) .

   d. Albúmina ≥30 g/L.

9. En este ensayo se incluyen pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana que están sanos y tienen un riesgo bajo de resultados relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
10. Para pacientes que tienen parejas que están embarazadas o en edad fértil: se requiere un condón junto con un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Dichos métodos considerados altamente efectivos incluyen a) anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) asociados con la inhibición de la ovulación, b) anticonceptivos hormonales de progestágeno solo asociados con la inhibición de la ovulación, c) dispositivo intrauterino (DIU), d) liberación de hormona intrauterina (SIU), e) oclusión tubárica bilateral, f) vasectomía, g) abstinencia sexual verdadera: cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto [abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, sintotermia, post-ovulación métodos), la declaración de abstinencia por la duración de la exposición a IMP y la abstinencia no son métodos aceptables de abstinencia].
11. Dispuesto a iniciar el tratamiento con ARAT (ya sea enzalutamida o abiraterona), especificado previamente por el investigador, si se aleatorizó al Grupo de tratamiento B.
12. Estado funcional ECOG 0 a 1.
13. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los requisitos y tratamientos del estudio (incluido 177Lu PNT2002), así como el momento y la naturaleza de las evaluaciones requeridas.
14. Consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

Los pacientes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Si se indica en el informe patológico, cáncer de próstata con componentes neuroendocrinos o sarcomatoide o de células fusiformes significativos (>10 % presentes en las células). Cualquier componente de células pequeñas en el cáncer debe dar lugar a la exclusión.
2. Tratamiento previo para el cáncer de próstata ≤ 28 días antes de la aleatorización, con la exclusión de haz externo local de primera línea, ARAT, terapia con hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o agentes no radiactivos dirigidos al hueso.
3. Cualquier quimioterapia citotóxica previa para CRPC (p. ej., cabazitaxel o docetaxel); se permite la quimioterapia para el cáncer de próstata sensible a las hormonas (HSPC) si la última dosis se administró > 1 año antes del consentimiento.
4. Tratamiento previo con radionúclidos sistémicos (p. radio-223, renio-186, estroncio 89).
5. Inmunoterapia previa, excepto sipuleucel-T.
6. Terapia previa con radioligandos dirigidos por PSMA, por ejemplo, Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Inhibidor anterior de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) para el cáncer de próstata.
8. Pacientes que progresaron en 2 o más líneas de ARAT.
9. Pacientes que reciben terapia dirigida al hueso (p. denosumab, ácido zoledrónico) no en dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
10. Administración de un agente en investigación ≤60 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la aleatorización.
11. Cirugía mayor ≤30 días antes de la aleatorización.
12. Esperanza de vida estimada <6 meses según la evaluación del investigador principal.
13. Presencia de metástasis hepáticas > 1 cm en las imágenes abdominales.
14. Un superscan en la gammagrafía ósea se define como una gammagrafía ósea que demuestra un aumento notable de la captación de radioisótopos esqueléticos en relación con los tejidos blandos en asociación con una actividad débil o ausente del tracto genitourinario.
15. Escalamiento de dosis o inicio de opioides para el dolor relacionado con el cáncer ≤30 días antes del consentimiento hasta la aleatorización incluida.
16. Presencia conocida de metástasis en el sistema nervioso central.

17. Contraindicaciones para el uso de la terapia ARAT planificada, [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL o [Lu-177]-PNT2002, incluidas, entre otras, las siguientes:

    • Hipersensibilidad a los excipientes [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL o [Lu-177]-PNT2002 (ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), ascorbato de sodio, ácido lascórbico, gentisato de sodio, HCl, hidróxido de sodio).
    • Infarto de miocardio reciente o eventos trombóticos arteriales (en los últimos 6 meses) o angina inestable (en los últimos 3 meses), bradicardia o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%.
    • Antecedentes de convulsiones en pacientes que tenían previsto recibir enzalutamida.
18. Neoplasia maligna activa distinta del cáncer de vejiga no músculo-invasivo de bajo grado y el cáncer de piel no melanoma.
19. Enfermedad concurrente que pueda poner en peligro la capacidad del paciente para someterse a los procedimientos del estudio.
20. Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica grave que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento. Los pacientes que viajan deben poder realizar visitas repetidas incluso si están en el brazo de control.
21. Compresión medular sintomática, o hallazgos clínicos o radiológicos indicativos de compresión medular inminente.
22. Afecciones médicas graves simultáneas (según lo determine el investigador), incluidas, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (consulte 12.1 Apéndice 1), isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito , infección no controlada, hepatitis B o C activa conocida u otras condiciones comórbidas significativas que, en opinión del investigador, afectarían la participación o la cooperación en el estudio.