Badanie oceniające leczenie mCRPC przy użyciu terapii PSMA [Lu-177]-PNT2002 po leczeniu hormonalnym drugiego rzutu (SPLASH)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna w wieku 18 lat lub starszy.
2. Histologiczne, patologiczne i/lub cytologiczne potwierdzenie gruczolakoraka prostaty.
3. Niekwalifikujące się lub niechętne opcji leczenia chemioterapeutycznego.

4. Pacjenci muszą mieć postępujący mCRPC w momencie wyrażenia zgody na podstawie co najmniej 1 z następujących kryteriów:

   1. Progresja PSA w surowicy/osoczu zdefiniowana jako wzrost PSA o ponad 25% i >2 ng/ml powyżej nadiru, potwierdzony progresją w 2 punktach czasowych w odstępie co najmniej 3 tygodni.
   2. Progresja tkanek miękkich zdefiniowana jako zwiększenie o ≥20% sumy średnic (SOD) (krótka oś dla zmian węzłowych i długa oś dla zmian bezwęzłowych) wszystkich docelowych zmian na podstawie najmniejszego SOD od rozpoczęcia leczenia lub pojawienia się jednej lub nowej zmiany.
   3. Progresja choroby kości zdefiniowana jako pojawienie się dwóch lub więcej nowych zmian w badaniu scyntygraficznym kości.
5. Progresja w stosunku do wcześniejszego leczenia jednym ARAT (abirateronem lub enzalutamidem lub darolutamidem lub apalutamidem) w ustawieniu CSPC lub CRPC.
6. Skan PSMA-PET (tj. 68Ga-PSMA-11 lub 18F-DCFPyL) pozytywny, jak określono przez centralnego czytnika sponsora.
7. Wykastrować poziom krążącego testosteronu (<1,7 nmol/l lub <50 ng/dl).

8. Odpowiednia funkcja narządów, niezależna od transfuzji:

   A. Rezerwa szpiku kostnego: I. Liczba białych krwinek (WBC) ≥2,5 × 10^9/l LUB bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/l.

   II. Płytki krwi ≥100 × 10^9/l. iii. Hemoglobina ≥8 mmol/l. B. Czynność wątroby: Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. W przypadku pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta dopuszczalne jest ≤3 × GGN.

   II. AlAT lub AspAT ≤3,0 × GGN. C. Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy/osoczu ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta (dla pacjentów we Francji kreatynina w surowicy/osoczu ≤1,5 ​​× GGN lub CrCl ≥60 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) .

   D. Albumina ≥30 g/L.

9. Do tego badania włączono pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności, którzy są zdrowi i mają niskie ryzyko wystąpienia zespołu nabytego niedoboru odporności.
10. W przypadku pacjentów, których partnerzy są w ciąży lub mogą zajść w ciążę: wymagana jest prezerwatywa oraz wysoce skuteczna metoda antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Do metod uznanych za wysoce skuteczne należą: a) hormonalna antykoncepcja złożona (zawierająca estrogen i progestagen) związana z hamowaniem owulacji, b) hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji, c) wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), d) wewnątrzmaciczne uwalniające hormony (IUS), e) obustronna niedrożność jajowodów, f) wazektomia, g) prawdziwa abstynencja seksualna: gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym trybem życia pacjentki [okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna metody abstynencji), deklaracja abstynencji na czas narażenia na IMP oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami abstynencji].
11. Chęć rozpoczęcia terapii ARAT (enzalutamidem lub abirateronem), wstępnie określona przez badacza, jeśli zostanie zrandomizowana do ramienia terapeutycznego B.
12. Stan wydajności ECOG od 0 do 1.
13. Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich wymagań dotyczących badań i leczenia (w tym 177Lu PNT2002), a także terminów i charakteru wymaganych ocen.
14. Podpisana świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci są wykluczani z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Jeśli w raporcie histopatologicznym stwierdzono, rak gruczołu krokowego ze znanymi istotnymi (>10% obecnymi w komórkach) sarkomatoidami lub komórkami wrzecionowatymi lub składnikami neuroendokrynnymi. Każda drobnokomórkowa składowa raka powinna skutkować wykluczeniem.
2. Wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego ≤28 dni przed randomizacją, z wyłączeniem miejscowej wiązki zewnętrznej pierwszego rzutu, ARAT, terapii hormonem uwalniającym hormon luteinizujący (LHRH) lub nieradioaktywnych środków działających na kości.
3. Jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna CRPC (np. kabazytaksel lub docetaksel); chemioterapia hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (HSPC) jest dozwolona, ​​jeśli ostatnią dawkę podano >1 rok przed wyrażeniem zgody.
4. Wcześniejsze leczenie układowymi radionuklidami (np. rad-223, ren-186, stront-89).
5. Wcześniejsza immunoterapia, z wyjątkiem sipuleucel-T.
6. Wcześniejsza terapia radioligandem ukierunkowana na PSMA, np. Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Wcześniejszy inhibitor polimerazy poli ADP-rybozy (PARP) w raku prostaty.
8. Pacjenci, u których wystąpiła progresja w 2 lub więcej liniach ARAT.
9. Pacjenci otrzymujący terapię ukierunkowaną na kości (np. denosumab, kwas zoledronowy) nie w stałych dawkach przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.
10. Podawanie środka badanego ≤60 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed randomizacją.
11. Duża operacja ≤30 dni przed randomizacją.
12. Szacunkowa oczekiwana długość życia <6 miesięcy według oceny głównego badacza.
13. Obecność przerzutów do wątroby >1 cm w badaniu obrazowym jamy brzusznej.
14. Superskanowanie scyntygrafii kości definiowane jako scyntygrafia kości wykazująca znacznie zwiększony wychwyt radioizotopów przez szkielet w stosunku do tkanek miękkich w połączeniu z brakiem lub słabą aktywnością układu moczowo-płciowego.
15. Zwiększenie dawki lub rozpoczęcie podawania opioidów w przypadku bólu związanego z chorobą nowotworową ≤30 dni przed wyrażeniem zgody do randomizacji włącznie.
16. Znana obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego.

17. Przeciwwskazania do zastosowania planowanej terapii ARAT, terapii [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL lub [Lu-177]-PNT2002, w tym m.in.:

    • Nadwrażliwość na substancje pomocnicze [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL lub [Lu-177]-PNT2002 (kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA), askorbinian sodu, kwas laskorbinowy, gentyzynian sodu, HCl, wodorotlenek sodu).
    • niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub zakrzepica tętnic (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub niestabilna dusznica bolesna (w ciągu ostatnich 3 miesięcy), bradykardia lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%.
    • Historia napadów padaczkowych u pacjentów planowanych do przyjmowania enzalutamidu.
18. Aktywny nowotwór inny niż nieinwazyjny rak pęcherza moczowego o niskim stopniu złośliwości i nieczerniakowy rak skóry.
19. Współistniejąca choroba, która może zagrozić zdolności pacjenta do poddania się procedurom badawczym.
20. Poważny stan psychiczny, rodzinny, socjologiczny lub geograficzny, który może utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji. Pacjenci, którzy podróżują, muszą mieć możliwość powtarzania wizyt, nawet jeśli są w grupie kontrolnej.
21. Objawowy ucisk rdzenia kręgowego lub wyniki kliniczne lub radiologiczne wskazujące na zbliżający się ucisk rdzenia kręgowego.
22. Współistniejące poważne (określone przez badacza) stany chorobowe, w tym między innymi zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (patrz 12.1 Załącznik 1), niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie , niekontrolowana infekcja, znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub inne istotne choroby współistniejące, które w opinii badacza mogłyby zakłócić udział w badaniu lub współpracę.