Vizsgálat az mCRPC kezelés értékeléséről PSMA [Lu-177]-PNT2002 terápiával a második vonalbeli hormonális kezelés után (SPLASH)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi 18 éves vagy idősebb.
2. A prosztata adenokarcinóma szövettani, patológiai és/vagy citológiai megerősítése.
3. Nem alkalmas vagy idegenkedik a kemoterápiás kezelési lehetőségektől.

4. A betegeknek progresszív mCRPC-vel kell rendelkezniük a beleegyezés időpontjában az alábbi kritériumok közül legalább egy alapján:

   1. A szérum/plazma PSA progressziója úgy definiálható, mint a PSA 25%-ot meghaladó és a legalacsonyabb érték feletti >2 ng/ml-rel történő növekedése, amelyet a progresszió igazolt 2 időpontban, legalább 3 hét különbséggel.
   2. A lágyszöveti progresszió az összes céllézió átmérőjének (SOD) összegének ≥20%-os növekedéseként definiálva (rövid tengely a csomóponti elváltozások és hosszú tengely nem csomóponti elváltozások esetén) a kezelés megkezdése vagy megjelenése óta elért legkisebb SOD alapján. egy vagy új elváltozásról.
   3. A csontbetegség progressziója, amelyet két vagy több új lézió megjelenéseként határoznak meg csontvizsgálattal.
5. Előrehaladás egy ARAT-tal (abirateron vagy enzalutamid, darolutamid vagy apalutamid) végzett korábbi kezeléshez képest a CSPC vagy a CRPC beállításban.
6. A PSMA-PET szkennelés (azaz 68Ga-PSMA-11 vagy 18F-DCFPyL) pozitív a szponzor központi olvasója által meghatározott módon.
7. Kasztrálja a keringő tesztoszteron szintjét (<1,7 nmol/L vagy <50 ng/dl).

8. Megfelelő szervműködés, transzfúziótól függetlenül:

   a. Csontvelő tartalék: i. Fehérvérsejtszám (WBC) ≥2,5 × 10^9/L VAGY abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.

   ii. Vérlemezkék ≥100 × 10^9/L. iii. Hemoglobin ≥8 mmol/L. b. Májfunkció: i. Összes bilirubin ≤1,5 ​​× a normál intézményi felső határa (ULN). Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek esetében ≤3 × ULN megengedett.

   ii. ALT vagy AST ≤3,0 × ULN. c. Vesefunkció: i. Szérum/plazma kreatinin ≤1,5 ​​× ULN vagy kreatinin clearance ≥50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (francia betegeknél a szérum/plazma kreatinin ≤1,5 ​​× ULN vagy CrCl ≥60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján) .

   d. Albumin ≥30 g/l.

9. Ebbe a vizsgálatba olyan humán immunhiány vírussal fertőzött betegek is beletartoznak, akik egészségesek, és akiknél alacsony a szerzett immunhiányos szindrómával összefüggő kimenetelek kockázata.
10. Azoknak a betegeknek, akiknek partnerük terhes vagy fogamzóképes korban van: óvszer és rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer szükséges a vizsgálat ideje alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 6 hónapig. Az ilyen rendkívül hatékonynak ítélt módszerek közé tartozik a) kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár, b) csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár, c) méhen belüli eszköz (IUD), d) méhen belüli hormon felszabadító rendszer (IUS), e) kétoldali petevezeték elzáródás, f) vazektómia, g) valódi szexuális absztinencia: ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával [periodikus absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, ovuláció utáni módszerek), az absztinencia kinyilvánítása az IMP-nek való kitettség időtartamára és a visszavonás nem elfogadható absztinencia módszer].
11. Hajlandó ARAT-terápia (enzalutamid vagy abirateron) kezdeményezésére, amelyet a vizsgáló előzetesen meghatároz, ha véletlenszerűen besorolják a B kezelési karba.
12. ECOG teljesítmény állapota 0-tól 1-ig.
13. Hajlandó és képes megfelelni az összes vizsgálati követelménynek és kezelésnek (beleértve a 177Lu PNT2002-t), valamint a szükséges értékelések időzítését és jellegét.
14. Aláírt, tájékozott beleegyezés.

Kizárási kritériumok:

A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Ha a patológiai jelentésben szerepel, prosztatarák ismert szignifikáns (>10% a sejtekben jelenlévő) szarkomatoid vagy orsósejtes vagy neuroendokrin összetevőkkel. A rák bármely kissejtes összetevője kizárást kell, hogy eredményezzen.
2. Prosztatarák előzetes kezelése ≤ 28 nappal a randomizálás előtt, az első vonalbeli helyi külső sugár, az ARAT, a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) terápia vagy a nem radioaktív csontot célzó szerek kizárásával.
3. Bármilyen korábbi citotoxikus kemoterápia a CRPC miatt (például kabazitaxel vagy docetaxel); a hormonérzékeny prosztatarák (HSPC) kemoterápiája megengedett, ha az utolsó adagot a beleegyezés előtt több mint 1 évvel adták be.
4. Előzetes szisztémás radionuklid kezelés (pl. rádium-223, rénium-186, stroncium 89).
5. Előzetes immunterápia, kivéve a sipuleucel-T-t.
6. Korábbi PSMA-célzott radioligand terápia, például Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Korábbi poli-ADP ribóz polimeráz (PARP) inhibitor prosztatarák kezelésére.
8. Azok a betegek, akiknél az ARAT két vagy több vonalán haladtak előre.
9. Csont-célzott terápiában részesülő betegek (pl. denosumab, zoledronsav) nem stabil dózisban legalább 4 hétig a randomizálás előtt.
10. Vizsgálati szer beadása ≤60 nap vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a randomizálás előtt.
11. Nagy műtét ≤30 nappal a randomizálás előtt.
12. A becsült várható élettartam kevesebb, mint 6 hónap, a vezető kutató értékelése szerint.
13. 1 cm-nél nagyobb májmetasztázisok jelenléte a hasi képalkotáson.
14. Csontfelvételen végzett szuperszkennelés, amelyet úgy határoznak meg, mint egy olyan csontvizsgálat, amely a lágyszövetekhez képest jelentősen megnövekedett csontváz radioizotóp felvételt mutat az urogenitális traktus aktivitásának hiányával vagy gyengeségével összefüggésben.
15. Dózisemelés vagy opioidok kezelésének megkezdése rákkal összefüggő fájdalom esetén ≤30 nappal a beleegyezés előtt, egészen a randomizálásig.
16. Központi idegrendszeri metasztázisok ismert jelenléte.

17. A tervezett ARAT-terápia, [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL vagy [Lu-177]-PNT2002 terápia alkalmazásának ellenjavallatai, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

    • [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL vagy [Lu-177]-PNT2002 segédanyagokkal szembeni túlérzékenység (dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA), nátrium-aszkorbát, laskorbinsav, nátrium-gentizát, HCl, nátrium-hidroxid).
    • Legutóbbi szívinfarktus vagy artériás trombotikus események (az elmúlt 6 hónapban) vagy instabil angina (az elmúlt 3 hónapban), bradycardia vagy bal kamrai ejekciós frakció mérése < 50%.
    • Görcsrohamok anamnézisében azoknál a betegeknél, akiket enzalutamid-kezelésre terveztek.
18. Aktív rosszindulatú daganatok, kivéve az alacsony fokú, nem izom-invazív hólyagrákot és a nem melanómás bőrrákot.
19. Egyidejű megbetegedések, amelyek veszélyeztethetik a páciens azon képességét, hogy részt vegyen a vizsgálati eljárásokon.
20. Súlyos pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést. Az utazó betegeknek képesnek kell lenniük ismételt látogatásra, még akkor is, ha a kontrollkaron vannak.
21. Tünetekkel járó köldökzsinór-kompresszió vagy klinikai vagy radiológiai leletek, amelyek a közelgő kötélkompresszióra utalnak.
22. Egyidejű súlyos (a vizsgáló által meghatározott) egészségügyi állapotok, beleértve, de nem kizárólagosan a New York Heart Association III. vagy IV. osztályába tartozó pangásos szívelégtelenséget (lásd 12.1 1. függelék), instabil ischaemia, kontrollálatlan tüneti arrhythmia, veleszületett megnyúlt QT-szindróma anamnézisében , kontrollálatlan fertőzés, ismert aktív hepatitis B vagy C, vagy egyéb olyan jelentős kísérőbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná a vizsgálatban való részvételt vagy az együttműködést.