Studio che valuta il trattamento mCRPC utilizzando la terapia PSMA [Lu-177]-PNT2002 dopo il trattamento ormonale di seconda linea (SPLASH)

Criterio di inclusione:

1. Maschio di età pari o superiore a 18 anni.
2. Conferma istologica, patologica e/o citologica di adenocarcinoma della prostata.
3. Non idoneo o contrario alle opzioni di trattamento chemioterapico.

4. I pazienti devono avere una mCRPC progressiva al momento del consenso sulla base di almeno 1 dei seguenti criteri:

   1. Progressione del PSA sierico/plasmatico definita come aumento del PSA superiore al 25% e >2 ng/mL al di sopra del nadir, confermata dalla progressione a 2 punti temporali a distanza di almeno 3 settimane.
   2. Progressione dei tessuti molli definita come un aumento ≥20% della somma del diametro (SOD) (asse corto per le lesioni linfonodali e asse lungo per le lesioni non linfonodali) di tutte le lesioni bersaglio sulla base della SOD più piccola dall'inizio del trattamento o dalla comparsa di una o di una nuova lesione.
   3. Progressione della malattia ossea definita come la comparsa di due o più nuove lesioni mediante scintigrafia ossea.
5. Progressione rispetto a un precedente trattamento con un ARAT (abiraterone o enzalutamide o darolutamide o apalutamide) nell'impostazione CSPC o CRPC.
6. Scansione PSMA-PET (ovvero 68Ga-PSMA-11 o 18F-DCFPyL) positiva come determinato dal lettore centrale dello sponsor.
7. Castrare i livelli di testosterone circolante (<1,7 nmol/L o <50 ng/dL).

8. Adeguata funzionalità degli organi, indipendente dalla trasfusione:

   UN. Riserva di midollo osseo: i. Conta leucocitaria (WBC) ≥2,5 × 10^9/L O conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.

   ii. Piastrine ≥100 × 10^9/L. iii. Emoglobina ≥8 mmol/L. B. Funzionalità epatica: i. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale della norma (ULN). Per i pazienti con sindrome di Gilbert nota, è consentito ≤3 × ULN.

   ii. ALT o AST ≤3,0 × ULN. C. Funzione renale: i. Creatinina sierica/plasmatica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina ≥50 mL/min basata sulla formula di Cockcroft-Gault (per i pazienti in Francia, creatinina sierica/plasmatica ≤1,5 ​​× ULN o CrCl ≥60 mL/min basata sulla formula di Cockcroft-Gault) .

   D. Albumina ≥30 g/L.

9. In questo studio sono inclusi pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana che sono sani e hanno un basso rischio di esiti correlati alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
10. Per i pazienti che hanno partner in gravidanza o in età fertile: è richiesto un preservativo insieme a un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Tali metodi ritenuti altamente efficaci includono a) contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione, b) contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, c) dispositivo intrauterino (IUD), d) dispositivo intrauterino a rilascio di ormoni (IUS), e) occlusione tubarica bilaterale, f) vasectomia, g) vera astinenza sessuale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto [astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermica, post-ovulazione non sono metodi accettabili di astinenza].
11. - Disponibilità a iniziare la terapia ARAT (enzalutamide o abiraterone), pre-specificata dallo sperimentatore, se randomizzata al braccio di trattamento B.
12. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 1.
13. Disponibilità e capacità di rispettare tutti i requisiti e i trattamenti dello studio (incluso 177Lu PNT2002), nonché i tempi e la natura delle valutazioni richieste.
14. Consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

I pazienti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Se indicato nel referto patologico, cancro alla prostata con componenti sarcomatoidi o a cellule fusate o neuroendocrine noti significativi (> 10% presenti nelle cellule). Qualsiasi componente di piccole cellule nel cancro dovrebbe comportare l'esclusione.
2. Trattamento precedente per carcinoma della prostata ≤28 giorni prima della randomizzazione, con l'esclusione del raggio esterno locale di prima linea, ARAT, terapia con ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o agenti non radioattivi mirati all'osso.
3. Qualsiasi precedente chemioterapia citotossica per CRPC (ad esempio, cabazitaxel o docetaxel); la chemioterapia per il carcinoma prostatico sensibile agli ormoni (HSPC) è consentita se l'ultima dose è stata somministrata > 1 anno prima del consenso.
4. Un precedente trattamento con radionuclidi sistemici (ad es. radio-223, renio-186, stronzio 89).
5. Immunoterapia precedente, ad eccezione di sipuleucel-T.
6. Precedente terapia con radioligando mirata al PSMA, ad esempio Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Precedente inibitore della poli ADP ribosio polimerasi (PARP) per il cancro alla prostata.
8. Pazienti che sono progrediti su 2 o più linee di ARAT.
9. Pazienti che ricevono una terapia mirata alle ossa (ad es. denosumab, acido zoledronico) non a dosi stabili per almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
10. Somministrazione di un agente sperimentale ≤60 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della randomizzazione.
11. Chirurgia maggiore ≤30 giorni prima della randomizzazione.
12. Aspettativa di vita stimata <6 mesi valutata dal ricercatore principale.
13. Presenza di metastasi epatiche > 1 cm all'imaging addominale.
14. Una superscansione su scintigrafia ossea definita come una scintigrafia ossea che dimostra un marcato aumento dell'assorbimento di radioisotopi scheletrici rispetto ai tessuti molli in associazione con un'attività del tratto genitourinario assente o debole.
15. Aumento della dose o inizio degli oppioidi per il dolore correlato al cancro ≤30 giorni prima del consenso fino alla randomizzazione inclusa.
16. Presenza nota di metastasi del sistema nervoso centrale.

17. Controindicazioni all'uso della terapia pianificata con ARAT, [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL o [Lu-177]-PNT2002, incluse ma non limitate a quanto segue:

    • Ipersensibilità agli eccipienti [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL o [Lu-177]-PNT2002 (acido dietilentriamminopentaacetico (DTPA), ascorbato di sodio, acido lascorbico, gentisato di sodio, HCl, idrossido di sodio).
    • Infarto miocardico recente o eventi trombotici arteriosi (negli ultimi 6 mesi) o angina instabile (negli ultimi 3 mesi), bradicardia o misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%.
    • Anamnesi di convulsioni in pazienti pianificati per ricevere enzalutamide.
18. Tumore maligno attivo diverso dal carcinoma della vescica non muscolo-invasivo di basso grado e dal carcinoma cutaneo non melanoma.
19. - Malattia concomitante che possa compromettere la capacità del paziente di sottoporsi alle procedure dello studio.
20. - Gravi condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potrebbero ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up. I pazienti che viaggiano devono essere in grado di ripetere le visite anche se sono nel braccio di controllo.
21. Compressione midollare sintomatica o reperti clinici o radiologici indicativi di imminente compressione midollare.
22. Condizioni mediche concomitanti gravi (come determinate dallo sperimentatore), incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (vedere 12.1 Appendice 1), ischemia instabile, aritmia sintomatica incontrollata, anamnesi di sindrome congenita del QT prolungato , infezione incontrollata, epatite B o C attiva nota o altre significative condizioni di comorbilità che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la partecipazione o la cooperazione allo studio.