Studie ter evaluatie van mCRPC-behandeling met behulp van PSMA [Lu-177]-PNT2002-therapie na tweedelijns hormonale behandeling (SPLASH)

Inclusiecriteria:

1. Man van 18 jaar of ouder.
2. Histologische, pathologische en/of cytologische bevestiging van adenocarcinoom van de prostaat.
3. Komt niet in aanmerking voor of is afkerig van chemotherapeutische behandelingsopties.

4. Patiënten moeten progressieve mCRPC hebben op het moment van toestemming op basis van ten minste 1 van de volgende criteria:

   1. Serum/plasma PSA-progressie gedefinieerd als een PSA-toename van meer dan 25% en >2 ng/ml boven nadir, bevestigd door progressie op 2 tijdstippen met een tussenpoos van ten minste 3 weken.
   2. Wekedelenprogressie gedefinieerd als een toename van ≥20% in de som van de diameter (SOD) (korte as voor nodale laesies en lange as voor niet-nodale laesies) van alle doellaesies op basis van de kleinste SOD sinds de start van de behandeling of het optreden van een of een nieuwe laesie.
   3. Progressie van botziekte gedefinieerd als het verschijnen van twee of meer nieuwe laesies door botscan.
5. Voortgang op eerdere behandeling met één ARAT (abirateron of enzalutamide of darolutamide of apalutamide) in de CSPC- of CRPC-setting.
6. PSMA-PET-scan (d.w.z. 68Ga-PSMA-11 of 18F-DCFPyL) positief zoals bepaald door de centrale lezer van de sponsor.
7. Castreer circulerende testosteronniveaus (<1,7 nmol/L of <50 ng/dL).

8. Adequate orgaanfunctie, onafhankelijk van transfusie:

   A. Beenmergreserve: i. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥2,5 × 10^9/L OF absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.

   ii. Bloedplaatjes ≥100 × 10^9/L. iii. Hemoglobine ≥8 mmol/L. B. Leverfunctie: i. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal (ULN). Voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert is ≤3 × ULN toegestaan.

   ii. ALAT of ASAT ≤3,0× ULN. C. Nierfunctie: i. Serum-/plasmacreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min op basis van Cockcroft-Gault-formule (voor patiënten in Frankrijk, serum-/plasmacreatinine ≤1,5 ​​x ULN of CrCl ≥60 ml/min op basis van Cockcroft-Gault-formule) .

   D. Albumine ≥30 g/L.

9. Patiënten die met het humaan immunodeficiëntievirus zijn geïnfecteerd, gezond zijn en een laag risico hebben op aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom gerelateerde uitkomsten, worden in deze studie opgenomen.
10. Voor patiënten met partners die zwanger zijn of zwanger kunnen worden: een condoom is vereist samen met een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Dergelijke methoden die als zeer effectief worden beschouwd, omvatten a) gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, b) hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de eisprong, c) spiraaltje (IUD), d) intra-uteriene hormoonafgifte systeem (IUS), e) bilaterale occlusie van de eileiders, f) vasectomie, g) echte seksuele onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon [periodieke onthouding (bijv. methoden), verklaring van onthouding voor de duur van blootstelling aan IMP, en terugtrekking zijn geen aanvaardbare methoden van onthouding].
11. Bereid om ARAT-therapie te starten (enzalutamide of abirateron), vooraf gespecificeerd door de onderzoeker, indien gerandomiseerd naar behandelingsgroep B.
12. ECOG-prestatiestatus 0 tot 1.
13. Bereid en in staat om te voldoen aan alle studievereisten en behandelingen (inclusief 177Lu PNT2002), evenals de timing en aard van vereiste beoordelingen.
14. Ondertekende geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Indien vermeld in het pathologierapport, prostaatkanker met bekende significante (>10% aanwezig in cellen) sarcomatoïde of spindelcel- of neuro-endocriene componenten. Elke kleincellige component in de kanker zou moeten leiden tot uitsluiting.
2. Voorafgaande behandeling voor prostaatkanker ≤28 dagen voorafgaand aan randomisatie, met uitsluiting van eerstelijns lokale uitwendige bundel, ARAT, therapie met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) of niet-radioactieve botgerichte middelen.
3. Elke eerdere cytotoxische chemotherapie voor CRPC (bijv. cabazitaxel of docetaxel); chemotherapie voor hormoongevoelige prostaatkanker (HSPC) is toegestaan ​​als de laatste dosis >1 jaar voorafgaand aan toestemming is toegediend.
4. Voorafgaande behandeling met systemische radionucliden (bijv. radium-223, renium-186, strontium 89).
5. Voorafgaande immunotherapie, behalve sipuleucel-T.
6. Eerdere op PSMA gerichte radioligandtherapie, bijv. Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Eerdere poly-ADP-ribosepolymerase (PARP) -remmer voor prostaatkanker.
8. Patiënten die progressie vertoonden op 2 of meer regels ARAT's.
9. Patiënten die botgerichte therapie krijgen (bijv. denosumab, zoledroninezuur) niet op stabiele doses gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
10. Toediening van een onderzoeksgeneesmiddel ≤60 dagen of 5 halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan randomisatie.
11. Grote operatie ≤30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
12. Geschatte levensverwachting <6 maanden zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker.
13. Aanwezigheid van levermetastasen >1 cm op abdominale beeldvorming.
14. Een superscan op botscan gedefinieerd als een botscan die een duidelijk verhoogde opname van radio-isotopen door het skelet vertoont ten opzichte van zachte weefsels in samenhang met afwezige of zwakke activiteit van het urogenitale kanaal.
15. Dosisescalatie of start van opioïden voor aan kanker gerelateerde pijn ≤30 dagen voorafgaand aan toestemming tot en met randomisatie.
16. Bekende aanwezigheid van metastasen in het centrale zenuwstelsel.

17. Contra-indicaties voor het gebruik van geplande ARAT-therapie, [Ga-68]-PSMA-11-, [F-18]-DCFPyL- of [Lu-177]-PNT2002-therapie, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

    • Overgevoeligheid voor [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL of [Lu-177]-PNT2002-hulpstoffen (diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA), natriumascorbaat, lascorbinezuur, natriumgentisaat, HCl, natriumhydroxide).
    • Recent myocardinfarct of arteriële trombotische voorvallen (in de afgelopen 6 maanden) of onstabiele angina (in de afgelopen 3 maanden), bradycardie of meting van de linkerventrikelejectiefractie van < 50%.
    • Voorgeschiedenis van toevallen bij patiënten die van plan waren om enzalutamide te krijgen.
18. Andere actieve maligniteit dan laaggradige niet-spierinvasieve blaaskanker en niet-melanome huidkanker.
19. Gelijktijdige ziekte die het vermogen van de patiënt om studieprocedures te ondergaan in gevaar kan brengen.
20. Ernstige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema zou kunnen belemmeren. Patiënten die reizen moeten in staat zijn tot herhaalde bezoeken, zelfs als ze aan de controle-arm zitten.
21. Symptomatische navelstrengcompressie, of klinische of radiologische bevindingen die wijzen op dreigende navelstrengcompressie.
22. Gelijktijdige ernstige (zoals vastgesteld door de onderzoeker) medische aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen (zie 12.1 bijlage 1), onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QT-syndroom , ongecontroleerde infectie, bekende actieve hepatitis B of C, of ​​andere significante comorbide aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker deelname aan of samenwerking aan het onderzoek zouden belemmeren.