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Éruption bulleuse sévère médicamenteuse et filgrastim (GNET)

7 mai 2024 mis à jour par: Hospices Civils de Lyon

Évaluation de l'efficacité thérapeutique du filgrastim dans les éruptions médicamenteuses bulleuses sévères (syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson)

La nécrolyse épidermique toxique (NET), y compris les syndromes de Stevens Johnson (SJS) et de Lyell, représente les éruptions médicamenteuses les plus graves. Il s'agit d'une affection allergique provoquée par des lymphocytes T cytotoxiques, spécifiques des médicaments, responsables de la destruction des kératinocytes par apoptose. Les cellules T régulatrices (CD25 high CD4+), normalement responsables du contrôle de l'activation des lymphocytes T cytotoxiques, ont une fonction altérée. Malgré les progrès réalisés dans la compréhension physiopathologique de la NET, il n'existe actuellement aucun traitement efficace.

Le principal symptôme est bulleux et une desquamation cutanée > 10 % donnant l'apparence de grandes brûlures. Le taux de mortalité est estimé entre 30 et 40 % en raison de lésions inflammatoires viscérales et de surinfections bactériennes. Le risque de mortalité est estimé lors du traitement initial en calculant le SCORTEN (mortalité > 10 % si SCORTEN > 2, mortalité > 90 % si SCORTEN > 5). La morbidité est aussi très importante (92% à 1 an), surtout ophtalmologique avec un risque élevé de cécité...

Le potentiel thérapeutique du G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) dans le TEN est étayé par plusieurs observations.

Le G-CSF favorise la cicatrisation cutanée. Cela a été démontré dans les brûlures humaines, avec une réduction significative du temps de guérison sous G-CSF. Les mécanismes associent l'effet du facteur de croissance sur les kératinocytes, la stimulation des macrophages et l'activité des métalloprotéases permettant un remodelage tissulaire limitant l'apparition de séquelles. Sinon, la cicatrisation altérée chez les souris déficientes en G-CSF est corrigée par l'injection de facteur de croissance.

Le G-CSF est un immunomodulateur dont les activités semblent justifier une utilisation dans la RTE :

  • Polarisation de la réponse immunitaire aux Th2 non cytotoxiques (anti Th1),
  • Différenciation préférentielle des LT naïfs (lymphocytes T) en LT régulateurs (CD25 high CD4+) et mobilisation des LT régulateurs de la moelle épinière vers les tissus altérés.

Le G-CSF a été utilisé dans quelques cas de TEN avec une grande efficacité. Aucune donnée n'est disponible concernant les séquelles de SJS/TEN chez les patients traités.

Ce programme d'essais cliniques, en apportant la preuve de l'efficacité du filgrastim dans le SJS/TEN, devrait permettre de faire progresser la prise en charge de cette maladie toxique grave. A l'avenir, elle pourrait ainsi réduire la morbidité importante de ces syndromes à fort taux de séquelles.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

42

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • LYON cedex 03, France, 69437
        • Recrutement
        • Département d'Anesthésie-Réanimation , Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon
        • Contact:
          • Anne-Claire LUKASZEWICZ, MD
        • Chercheur principal:
          • Anne-Claire LUKASZEWICZ, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Véronique LERAY, MD
      • Lyon, France, 69437
        • Recrutement
        • Reference center for toxic bullous dermatoses and severe drug eruptions, Edouard Herriot Hospital, Hospices Civils de Lyon
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Benoit BEN SAID, MD
      • Lyon, France, 69437
        • Recrutement
        • Service de Médecine Interne, Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon
        • Contact:
          • Solène POUTREL, MD
        • Chercheur principal:
          • Solène POUTREL, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

6 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Patient âgé de 6 ans ou plus, présentant un SJS/TEN, d'origine médicamenteuse ou infectieuse prouvée et très fortement suspectée (argument indirect de certitude), confirmée par l'évaluateur.
  • SJS ou TEN évoluant depuis moins de 7 jours avec une progression du décollement ou de l'éruption observée datant de moins de 48 heures.
  • Patient et/ou ayant droit capable de comprendre les objectifs de l'essai et ayant donné son accord écrit pour y participer (parents pour les mineurs, ayant droit pour les patients en urgence vitale immédiate).
  • Patient inscrit à un régime de sécurité sociale ou bénéficiant d'un régime similaire.
  • Test de grossesse bêta HCG négatif pour les femmes en âge de procréer

Critère d'exclusion:

  • Patient pesant moins de 20 kg
  • Pathologie myéloïde chronique telle que la leucémie myéloïde ou LAM (leucémie myéloïde aiguë)
  • Thrombophilie ou pathologie thrombotique en cours
  • PNN (neutrophiles polymorphonucléaires)> 50.000 sur le CBC (Complete Blood Count) lors de la visite d'inclusion
  • Patient ayant reçu de la ciclosporine, des anti-TNFalpha ou des immunoglobulines intraveineuses ou du lithium dans le mois précédant l'inclusion
  • Femme enceinte ou allaitante
  • Patient sous mesure conservatoire (mesure de sauvegarde, curatelle, tutelle) ou privé de liberté
  • Patient en période d'exclusion après participation à un autre essai clinique interventionnel
  • Hypersensibilité connue à la substance active (FILGRASTIM) ou à l'un des excipients (glutamine acide, sorbitol E420, Polysorbate 80)
  • Patient présentant une intolérance connue au glucose ou une intolérance héréditaire au fructose
  • Patient avec un traumatisme crânien de moins de 24 heures
  • Patient admis pour choc septique

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: FILGRASTIME
Traitement symptomatique standard du SJS/NET (jusqu'à la réépidermisation du patient) + ZARZIO@ (30 MU/0,5mL et/ou 48 MU/0,5mL - solution de 20 ml diluée dans GLUCOSE 5%) administré par voie IV ou voie sous-cutanée sur une période de 5 jours consécutifs (1 injection par jour pendant 30 minutes)
Médicament: Filgrastim

Injection de ZARZIO 30 MU/0,5mL et/ou ZARZIO 48 MU/0,5mL, sur une période de 5 jours consécutifs (1 injection par jour pendant 30 minutes - - jour 1 : mise en place du traitement standard). La solution de filgrastim sera diluée dans 20 ml de glucose à 5 %. La dose de ZARZIO administrée dépend du poids du patient :

  • 20 à < 30kg = 0,3 mL de ZARZIO 48 MU/0,5mL (voie sous-cutanée)
  • 30 à < 60kg = 0,5 mL de ZARZIO 30 MU/0,5mL (par IV)
  • 60 à < 90kg = 0,5 mL de ZARZIO 48 MU/0,5mL (par IV)
  • 90 à < 120kg = 2x0,5 mL de ZARZIO 30 MU/0,5mL (par IV)
  • 120 à 150kg = 0,5 mL de ZARZIO 30 MU/0,5mL + 0,5 mL de ZARZIO 48 MU/0,5mL (par IV)
  • > 150kg = 2x0,5 mL de ZARZIO 48 MU/0,5mL (par IV)
Autres noms:
  • ZARZIO
Comparateur placebo: PLACEBO
Traitement symptomatique standard du SJS/NET (jusqu'à la réépidermisation du patient) + 20 ml de GLUCOSE 5% administré par voie IV sur une durée de 5 jours consécutifs (1 injection par jour pendant 30 minutes)
Médicament: Placebo

Injection de 20 mL de solution de Glucose 5% sur une période de 5 jours consécutifs (1 injection par jour pendant 30 minutes - jour 1 : mise en place du traitement standard). La dose administrée est équivalente à celle utilisée pour le filgrastim :

  • 20 à < 30kg = placebo non disponible car l'injection doit se faire en sous-cutané donc l'aveugle ne peut être respecté.
  • 30 à < 60kg = 20mL de solution de Glucose 5% (par IV)
  • 60 à < 90kg = 20mL de solution de Glucose 5% (par IV)
  • 90 à < 120kg = 20mL de solution de Glucose 5% (par IV)
  • 120 à 150kg = 20mL de solution de Glucose 5% (par IV)
  • > 150kg = 20mL de solution de Glucose 5% (par IV)
Autres noms:
  • GLUCOSE 5%

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Arrêt de la progression SJS/NET au jour 5
Délai: Au jour 5 (après 5 injections de ZARZIO ou PLACEBO - J0 : initiation du traitement)
Comparaison entre les 2 bras de la proportion de patients présentant un arrêt de progression du décollement cutané défini par une surface pelée et/ou bulleuse et/ou associée à un signe de NIKOLSKY déterminé selon le tableau des brûlures stables - Evaluation faite par l'Evaluateur des Résultats et le comité de sélection.
Au jour 5 (après 5 injections de ZARZIO ou PLACEBO - J0 : initiation du traitement)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Arrêt de la progression SJS/NET
Délai: Au jour 3, au jour 7 et au jour 15
Comparaison entre les 2 bras du temps jusqu'à l'arrêt de la progression du SJS/NET défini par une surface pelée et/ou bulleuse et/ou associée à un signe de NIKOLSKY déterminé selon le tableau des brûlures stables - Evaluation faite par l'Outcomes Assessor et le comité de sélection.
Au jour 3, au jour 7 et au jour 15
Ré-épidermisation complète
Délai: Au jour 3, au jour 5, au jour 7, au jour 15 et au jour 45
Comparaison entre les 2 bras du temps jusqu'à la réépidermisation complète définie par la disparition des éruptions cutanées et le retour à une peau normale. Évaluation effectuée par l'évaluateur des résultats et le comité de sélection.
Au jour 3, au jour 5, au jour 7, au jour 15 et au jour 45
La survie globale
Délai: Jusqu'à 30 jours
Comparaison entre les 2 bras de la survie globale
Jusqu'à 30 jours
La survie globale
Délai: Jusqu'à 1 an
Comparaison entre les 2 bras de la survie globale
Jusqu'à 1 an
Durée d'hospitalisation
Délai: 15 jours (maximum d'hospitalisation de l'épisode SJS/NET)
Comparaison entre les 2 bras du nombre de jours d'hospitalisation correspondant à la durée d'hospitalisation de l'épisode SJS/NET.
15 jours (maximum d'hospitalisation de l'épisode SJS/NET)
Arrêt prématuré du traitement expérimental
Délai: Entre le jour 0 et le jour 5
Nombre d'événements indésirables cliniques et biologiques ayant conduit à l'arrêt du traitement par le filgrastim (par patient, nature et grade de l'EI (événement indésirable) - référentiel CTCAE version 5.0)
Entre le jour 0 et le jour 5
Événements indésirables
Délai: Jusqu'à 1 an
Comparaison entre les 2 bras du nombre d'événements indésirables cliniques et biologiques (par systèmes d'organes - référentiel CTCAE version 5.0).
Jusqu'à 1 an
Utilisation de la corticothérapie systémique
Délai: Entre le jour 0 et le jour 15
Etude de la nature, des doses cumulées et des indications objectivant une prescription de corticoïdes. Une comparaison entre les 2 bras sera faite.
Entre le jour 0 et le jour 15
Évaluation des suites
Délai: Au jour 45, jour 60, jour 90, jour 180 et 1 an
Détermination de la proportion de patients avec au moins une séquelle parmi les spécialités suivantes : ophtalmologie, stomatologie/ORL (oto-rhino-laryngologie), gastro-entérologie, gynécologie, urologie et psychiatrie, recherchées lors des consultations spécialisées lors de la phase de télésurveillance. Une comparaison entre les 2 bras sera faite.
Au jour 45, jour 60, jour 90, jour 180 et 1 an
Évolution de la qualité de vie
Délai: Au jour 60, jour 180 et 1 an

Évolution de la qualité de vie évaluée avec le Dermatology Life Quality Index (DLQI) ou le Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI).

Le DLQI est calculé en additionnant le score de chaque question, ce qui donne un maximum de 30 et un minimum de 0. Plus le score est élevé, plus la qualité de vie est altérée.

CDLQI est utilisé de la même manière. Il est documenté en 5 minutes. Chaque question est illustrée par un dessin animé basé sur le thème de la question, ce qui la rend plus amusante pour les plus jeunes. La notation pour chaque question est " Beaucoup" [Score = 3], " Beaucoup" [2], " Un peu seulement " [1], " Pas du tout " [0], " Vide " [0], et Q7 - "école empêchée"[3]. Les scores des 10 questions individuelles sont additionnés pour fournir un score CDLQI total. Le score maximum possible est de 30, indiquant un impact maximum sur la qualité de vie.

Une comparaison entre les 2 bras sera faite.
Au jour 60, jour 180 et 1 an
Risque de développer un état de stress post-traumatique (ESPT)
Délai: Au jour 0, au jour 7 et au jour 15

Détermination de la proportion de patients présentant un risque élevé de développer un ESPT mesuré avec l'échelle d'impact révisée de l'événement (IES-R) ou l'échelle révisée de l'impact de l'événement pour enfants (CRIES).

L'IES-R est un questionnaire auto-administré en 22 items qui mesure les symptômes d'intrusion, d'évitement et de surexcitation ressentis au cours des 7 derniers jours. Les patients évaluent chaque élément sur une échelle de Likert de 0 à 5 points. Le score total, compris entre 0 et 88, est obtenu en additionnant toutes les cotations pour chaque item : à risque faible (score inférieur à 12), modéré (score compris entre 12 et 34 inclus) ou à risque élevé (score strictement supérieur à 34) de développer un SSPT.

CRIES-13 est une échelle révisée pour mesurer l'impact des événements sur les enfants à partir de 8 ans. Les items sont évalués sur une échelle de 4 points, avec des scores de 0, 1, 3 et 5 points. La note maximale est de 65. Le score est obtenu en additionnant les réponses à chaque item. Un score de 30 ou plus serait efficace pour le dépistage du SSPT.

Une comparaison entre les 2 bras sera faite.
Au jour 0, au jour 7 et au jour 15

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hospices Civils de Lyon

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 mai 2022

Achèvement primaire (Estimé)

18 mai 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

13 mai 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 novembre 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 novembre 2020

Première publication (Réel)

3 décembre 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

8 mai 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 mai 2024

Dernière vérification

1 mai 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 69HCL19_0375

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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