Erupção medicamentosa bolhosa grave e filgrastim (GNET)
Avaliando a Eficácia Terapêutica do Filgrastim em Erupções Bolhosas Medicamentosas Graves (Síndromes de Lyell e Stevens-Johnson)
A necrólise epidérmica tóxica (NET), incluindo as síndromes de Stevens Johnson (SSJ) e de Lyell, representam as erupções medicamentosas mais graves. É uma doença alérgica causada por linfócitos T citotóxicos, específicos de drogas, responsáveis pela destruição dos queratinócitos por apoptose. As células T reguladoras (CD25 high CD4+), normalmente responsáveis pelo controle da ativação dos linfócitos T citotóxicos, apresentam função alterada. Apesar do progresso feito na compreensão fisiopatológica da NET, atualmente não há tratamento eficaz.
O principal sintoma é a descamação bolhosa e cutânea > 10% dando o aspecto de grandes queimaduras. A taxa de mortalidade é estimada entre 30 e 40% devido a lesões inflamatórias viscerais e superinfecção bacteriana. O risco de mortalidade é estimado durante o tratamento inicial pelo cálculo do SCORTEN (mortalidade>10% se SCORTEN>2, mortalidade>90% se SCORTEN>5). A morbidade também é muito importante (92% em 1 ano), principalmente oftalmológica com alto risco de cegueira...
O potencial terapêutico do G-CSF (Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos) na NET é sustentado por várias observações.
O G-CSF promove a cicatrização da pele. Isso foi demonstrado em queimaduras humanas, com redução significativa no tempo de cicatrização sob G-CSF. Os mecanismos associam o efeito do fator de crescimento nos queratinócitos, estimulação de macrófagos e atividade de metaloproteases permitindo o remodelamento tecidual limitando o aparecimento de sequelas. Caso contrário, a cicatrização alterada em camundongos com deficiência de G-CSF é corrigida pela injeção do fator de crescimento.
O G-CSF é um imunomodulador cujas atividades parecem justificar o uso em NET:
- Polarização da resposta imune a Th2 não citotóxica (anti Th1),
- Diferenciação preferencial de LT virgem (linfócitos T) em LT regulador (CD25 high CD4+) e mobilização de LT regulador da medula espinhal para tecidos alterados.
O G-CSF foi utilizado em poucos casos de NET com grande eficácia. Não há dados disponíveis sobre sequelas de SSJ/NET em pacientes tratados.
Este programa de ensaios clínicos, ao comprovar a eficácia do filgrastim na SSJ/NET, deve permitir o progresso no tratamento dessas doenças tóxicas graves. Futuramente, assim, poderia reduzir a significativa morbidade dessas síndromes com alto índice de sequelas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Benoit BEN SAID, MD
- Número de telefone: +33 472 117 211
- E-mail: benoit.ben-said@chu-lyon.fr
Estude backup de contato
- Nome: Laurent MAGAUD
- Número de telefone: +33 472 112 805
- E-mail: laurent.magaud@chu-lyon.fr
Locais de estudo
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LYON cedex 03, França, 69437
- Recrutamento
- Département d'Anesthésie-Réanimation , Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon
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Contato:
- Anne-Claire LUKASZEWICZ, MD
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Investigador principal:
- Anne-Claire LUKASZEWICZ, MD
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Subinvestigador:
- Véronique LERAY, MD
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Lyon, França, 69437
- Recrutamento
- Reference center for toxic bullous dermatoses and severe drug eruptions, Edouard Herriot Hospital, Hospices Civils de Lyon
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Contato:
- Benoit BEN SAID, MD
- Número de telefone: +33 472 117 211
- E-mail: benoit.ben-said@chu-lyon.fr
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Investigador principal:
- Benoit BEN SAID, MD
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Lyon, França, 69437
- Recrutamento
- Service de Médecine Interne, Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon
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Contato:
- Solène POUTREL, MD
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Investigador principal:
- Solène POUTREL, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente com idade igual ou superior a 6 anos, apresentando SSJ/NET, comprovada por drogas ou origem infecciosa e suspeita muito forte (argumento de certeza indireta), confirmada por avaliador.
- SSJ ou NET evoluindo há menos de 7 dias com progressão do descolamento ou erupção observada em menos de 48 horas.
- O paciente e/ou tem o direito de entender os objetivos do estudo e de ter dado seu consentimento por escrito para participar (os pais de menores têm direito de pacientes em emergência imediata para salvar vidas).
- Doente inscrito em regime de segurança social ou beneficiário de regime análogo.
- Teste de gravidez beta HCG negativo para mulheres em idade fértil
Critério de exclusão:
- Paciente com peso inferior a 20kg
- Patologia mielóide crônica, como leucemia mielóide ou LMA (leucemia mielóide aguda)
- Trombofilia ou patologia trombótica em andamento
- PNN (neutrófilos polimorfonucleares) > 50.000 no hemograma (hemograma completo) durante a visita de inclusão
- Paciente que recebeu ciclosporina, anti-TNFalfa ou imunoglobulinas intravenosas ou lítio no mês anterior à inclusão
- Mulher grávida ou amamentando
- Paciente sob medida protetiva (medida de salvaguarda, curatela, tutela) ou privado de liberdade
- Paciente em período de exclusão após participação em outro ensaio clínico intervencionista
- Hipersensibilidade conhecida à substância ativa (FILGRASTIM) ou a um dos excipientes (ácido glutâmico, sorbitol E420, Polissorbato 80)
- Paciente apresentando intolerância conhecida à glicose ou intolerância hereditária à frutose
- Paciente com traumatismo cranioencefálico há menos de 24 horas
- Paciente internado com choque séptico
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: FILGRASTIM
Tratamento sintomático padrão da SJS/NET (até a reepidermização do paciente) + ZARZIO@ (30 MU/0,5mL e/ou 48 MU/0,5mL - solução de 20 ml diluído em GLUCOSE 5%) administrado por via IV ou via subcutânea durante um período de 5 dias consecutivos (1 injeção por dia durante 30 minutos)
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Injecção de ZARZIO 30 MU/0,5mL e/ou ZARZIO 48 MU/0,5mL, durante 5 dias consecutivos (1 injecção por dia durante 30 minutos - - dia 1: estabelecer tratamento padrão). A solução de filgrastim será diluída em 20 mL de Glicose 5%. A dose de ZARZIO administrada depende do peso do paciente:
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: PLACEBO
Tratamento sintomático padrão da SJS/TNE (até a reepidermização do paciente) + 20 ml de GLUCOSE 5% administrado por via IV por um período de 5 dias consecutivos (1 injeção por dia durante 30 minutos)
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Injeção de 20 mL de solução de Glicose 5% por um período de 5 dias consecutivos (1 injeção por dia durante 30 minutos - dia 1: configurar tratamento padrão). A dose administrada é equivalente à utilizada para o filgrastim:
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Interrupção da progressão SJS/NET no dia 5
Prazo: No dia 5 (após 5 injeções de ZARZIO ou PLACEBO - D0: início do tratamento)
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Comparação entre os 2 braços da proporção de pacientes com parada da progressão do descolamento da pele definida por uma superfície descamada e/ou bolhosa e/ou associada a um sinal de NIKOLSKY determinado de acordo com a tabela de queimadura estável - Avaliação feita pelo Avaliador de Resultados e pelo comissão julgadora.
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No dia 5 (após 5 injeções de ZARZIO ou PLACEBO - D0: início do tratamento)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Detenção da progressão SJS/NET
Prazo: No dia 3, dia 7 e dia 15
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Comparação entre os 2 braços do tempo até a parada da progressão SJS/NET definida por uma superfície descascada e/ou bolhosa e/ou associada a um sinal de NIKOLSKY determinado de acordo com a tabela de queimadura estável - Avaliação feita pelo Avaliador de resultados e pelo comissão julgadora.
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No dia 3, dia 7 e dia 15
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Reepidermização completa
Prazo: No dia 3, dia 5, dia 7, dia 15 e dia 45
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Comparação entre os 2 braços do tempo até a reepidermização completa definida pelo desaparecimento das erupções cutâneas e retorno à pele normal.
Avaliação feita pelo Avaliador de Resultados e pela comissão julgadora.
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No dia 3, dia 5, dia 7, dia 15 e dia 45
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Sobrevida geral
Prazo: Até 30 dias
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Comparação entre os 2 braços da sobrevida global
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Até 30 dias
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Sobrevida geral
Prazo: Até 1 ano
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Comparação entre os 2 braços da sobrevida global
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Até 1 ano
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Duração da hospitalização
Prazo: 15 dias (máximo de hospitalização do episódio SJS/NET)
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Comparação entre os 2 braços do número de dias de internação correspondente à duração da internação do episódio SJS/NET.
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15 dias (máximo de hospitalização do episódio SJS/NET)
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Interrupção prematura do tratamento experimental
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 5
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Número de eventos adversos clínicos e biológicos que levaram à interrupção do tratamento com filgrastim (por paciente, natureza e grau do EA (evento adverso) - repositório CTCAE versão 5.0)
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Entre o dia 0 e o dia 5
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Eventos adversos
Prazo: Até 1 ano
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Comparação entre os 2 braços do número de eventos adversos clínicos e biológicos (por sistemas de órgãos - repositório CTCAE versão 5.0)..
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Até 1 ano
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Uso de corticoterapia sistêmica
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 15
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Estudo da natureza, doses cumulativas e indicações objetivando a prescrição de corticosteroides.
Será feita uma comparação entre os 2 braços.
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Entre o dia 0 e o dia 15
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Avaliação de sequelas
Prazo: No dia 45, dia 60, dia 90, dia 180 e 1 ano
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Determinação da proporção de pacientes com pelo menos uma sequela entre as seguintes especialidades: oftalmologia, estomatologia/ORL(otorrinolaringologia), gastroenterologia, ginecologia, urologia e psiquiatria, pesquisados em consultas especializadas na fase de acompanhamento remoto.
Será feita uma comparação entre os 2 braços.
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No dia 45, dia 60, dia 90, dia 180 e 1 ano
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Evolução da qualidade de vida
Prazo: No dia 60, dia 180 e 1 ano
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Evolução da qualidade de vida avaliada pelo Dermatology Life Quality Index (DLQI) ou pelo Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI). O DLQI é calculado somando o escore de cada questão, resultando em um máximo de 30 e um mínimo de 0. Quanto maior o escore, mais a qualidade de vida fica prejudicada. CDLQI é usado da mesma maneira. Está documentado em 5 minutos. Cada pergunta é ilustrada por um desenho animado baseado no tema da pergunta, tornando-a mais divertida para as crianças mais novas. A pontuação para cada pergunta é "Muito"[Pontuação = 3], "Muito"[2], "Só um pouco"[1], "Nada"[0], "Em branco"[0], e Q7 - "escola impedida"[3]. As pontuações das 10 perguntas individuais são somadas para fornecer uma pontuação total do CDLQI. A pontuação máxima possível é 30, indicando impacto máximo na QV. Será feita uma comparação entre os 2 braços. |
No dia 60, dia 180 e 1 ano
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Risco de desenvolver Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT)
Prazo: No dia 0, dia 7 e dia 15
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Determinação da proporção de pacientes com alto risco de desenvolver PTSD medido com Impact of Event Scale Revised (IES-R) ou Children's Revised Impact of Event Scale (CRIES). O IES-R é um questionário autoaplicável de 22 itens que mede os sintomas de intrusão, evitação e excitação excessiva experimentados durante os últimos 7 dias. Os pacientes classificam cada item em uma escala Likert de 0 a 5 pontos. A pontuação total, entre 0 e 88, é obtida pela soma de todas as classificações de cada item: baixo risco (pontuação inferior a 12), moderado (pontuação entre 12 e 34 inclusive) ou alto risco (pontuação estritamente superior a 34) de desenvolvendo TEPT. A CRIES-13 é uma escala revisada para medir o impacto de eventos em crianças a partir dos 8 anos de idade. Os itens são classificados em uma escala de 4 pontos, com pontuações de 0, 1, 3 e 5 pontos. A pontuação máxima é 65. A pontuação é obtida somando-se as respostas de cada item. Uma pontuação de 30 ou mais seria eficaz na triagem de PTSD. Será feita uma comparação entre os 2 braços. |
No dia 0, dia 7 e dia 15
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Distúrbios induzidos quimicamente
- Processos Patológicos
- Doenças de pele
- Doenças do sistema imunológico
- Atributos da doença
- Doenças estomatognáticas
- Doenças bucais
- Hipersensibilidade
- Eritema
- Doenças de Pele Vesiculobolhosas
- Dermatite
- Efeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentos
- Hipersensibilidade, Retardada
- Estomatite
- Eritema multiforme
- Hipersensibilidade a Drogas
- Síndrome de Stevens-Johnson
- Erupções por Drogas
- Doenças raras
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Fatores imunológicos
- Adjuvantes Imunológicos
- Lenograstim
Outros números de identificação do estudo
- 69HCL19_0375
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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