Cancers gynécologiques traités avec les mAb NETrin en association avec la chimiothérapie et/ou le pembrolizumab (GYNET)

Critère d'intégration:

• Être des femmes ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Patiente avec un carcinome de l'endomètre localement avancé/métastatique confirmé histologiquement (les sarcomes de l'endomètre sont exclus) ou patiente avec un adénocarcinome ou épidermoïde du col de l'utérus localement avancé/métastatique confirmé histologiquement.
• Précédemment traité par au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine, mais pas plus de 3 lignes de chimiothérapie quelle qu'en soit la nature. Si la précédente chimiothérapie à base de platine a été administrée en chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante d'une maladie locale (stade I ou II), l'inclusion doit être réalisée au plus tard un an après la fin de cette chimiothérapie, sauf si une rechute avancée ou métastatique a été documentée et traité par un agent anticancéreux systémique pendant cet intervalle de temps.

Dans tous les cas, une période de sevrage minimale de 6 mois après la fin de la dernière chimiothérapie avec [platine + paclitaxel] est nécessaire avant d'entrer dans l'étude.

La chimiothérapie au platine concomitante à la RT ne peut être considérée comme une ligne de chimiothérapie antérieure à base de platine.

• Pour le carcinome de l'endomètre : profil mutationnel (statut MSI/MSS) disponible avant randomisation (voir recommandation St Paul de Vence 2019-ARCAGY-GINECO Group).
• Progression documentée de la maladie selon RECIST V1.1 après un régime de chimiothérapie systémique antérieur et présence d'au moins une lésion évaluable pour la réponse selon RECIST 1.1.
• Avoir fourni un échantillon tumoral d'archives représentatif dans un bloc inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) (tumeur primaire ou métastase) ou une biopsie de base ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale avec un rapport de pathologie associé.

Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées (les détails relatifs à la soumission des tissus tumoraux se trouvent dans le manuel du laboratoire).

- Facultatif pour les patients ayant consenti à des biopsies tumorales : présence d'au moins une lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané répétable permettant une biopsie au trocart sans risque inacceptable de complications procédurales importantes, et adaptée au prélèvement de 4 trocarts à l'aide d'un Aiguille de diamètre de calibre 16 ou plus.

Remarque : les lésions à biopsier ne doivent pas être sélectionnées comme lésions cibles RECIST. Les lésions osseuses ne sont pas des lésions adéquates pour les biopsies et les lésions des ganglions lymphatiques ne doivent pas être considérées comme des cibles privilégiées.

• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology GrougGroup (ECOG PS) de 0 à 1.

• Démontrer une fonction cardiovasculaire adéquate :

  • QTcF < 470ms
  • PA systolique au repos
  • FEVG > 50 % tel que déterminé par échocardiogramme transthoracique.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole, tous les tests de laboratoire de dépistage doivent être effectués dans les 7 jours précédant C1D1 :
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage (dans les 72 heures précédant le C1D1) et doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception efficaces à partir de la période de traitement et du test de grossesse négatif jusqu'à 6 mois après le fin de leur traitement.
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire écrit de consentement éclairé volontaire avant toute procédure spécifique au protocole.
• Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.

Critère d'exclusion:

• Patients avec progression au cours d'une chimiothérapie antérieure avec [platine + paclitaxel]
• Persistance d'une toxicité CTCAE ≥ Grade 2 due à un traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie (tous grades).
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères (≥Grade 3) à l'un des composants du NP137, du pembrolizumab, du paclitaxel, du carboplatine et/ou de l'un de leurs excipients.
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.

Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, un carcinome du sein, un cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

• Traitement antérieur/concomitant :

  • Avoir reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137) et a été arrêté de ce traitement en raison d'un irAE de grade ≥ 3
  • Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur :
• Chimiothérapie ou thérapies ciblées (approuvées ou expérimentales) dans les 2 semaines ou 5 * t1/2, selon la période la plus longue avant C1D1.
• Hormonothérapie dans la semaine précédant C1D1

• Thérapie biologique dans les 4 semaines précédant C1D1

  • Participent actuellement ou ont participé à une étude d'un agent expérimental ou ont utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent. Avoir reçu une radiothérapie antérieure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
  • Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude, C1D1.
  • Avoir reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : les vaccins tués sont autorisés.
  • Avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines à l'exception des corticoïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone, ou des doses équivalentes d'un autre corticoïde.

• Avoir des antécédents de maladie auto-immune qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée. Antécédents de maladie auto-immune comprenant, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite avec les exceptions suivantes :

  • Patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune qui suivent un traitement hormonal substitutif thyroïdien stable,
  • Patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé,

  • les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont éligibles à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA).
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance.
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 mois précédents nécessitant une PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], du méthotrexate, un rétinoïde, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, une puissance élevée ou des stéroïdes oraux.
• Patients infectés par le VIH, infectés par l'hépatite B ou C active. Remarques : Hépatite B active, c'est-à-dire chronique ou aiguë ; défini comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage avant C1D1. Les patients ayant déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Le test ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant C1D1. Les patients avec un test HBcAb positif doivent avoir un test ADN VHB négatif lors du dépistage. Hépatite C active, c'est-à-dire Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC lors du dépistage.
• Patients atteints de tuberculose active.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe solide pour une autre tumeur maligne dans le passé.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonite non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle actuelle, pneumonite d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée (c. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique), ou signes de pneumonie active au scanner thoracique de dépistage.
• Avoir une infection active nécessitant un traitement systémique.