Nowotwory ginekologiczne leczone mAbs NETrin w skojarzeniu z chemioterapią i/lub pembrolizumabem (GYNET)

Kryteria przyjęcia:

• Bądź kobietą w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Pacjentka z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym/przerzutowym rakiem endometrium (z wyłączeniem mięsaka endometrium) lub pacjentka z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym/przerzutowym rakiem gruczołowym lub naskórkowym szyjki macicy.
• Wcześniej leczony co najmniej jedną linią chemioterapii opartej na platynie, ale nie więcej niż 3 liniami chemioterapii niezależnie od rodzaju. Jeśli poprzednia chemioterapia oparta na związkach platyny była stosowana jako chemioterapia neoadjuwantowa lub uzupełniająca w przypadku choroby miejscowej (stadium I lub II), włączenie musi nastąpić nie później niż rok po zakończeniu tej chemioterapii, z wyjątkiem przypadków udokumentowanego nawrotu zaawansowanego lub z przerzutami i leczone ogólnoustrojowym środkiem przeciwnowotworowym w tym przedziale czasowym.

We wszystkich przypadkach przed włączeniem do badania wymagany jest minimalny okres wypłukiwania wynoszący 6 miesięcy po zakończeniu ostatniej chemioterapii z użyciem [platyny + paklitakselu].

Chemioterapia platyną towarzysząca RT nie może być traktowana jako linia wcześniejszej chemioterapii opartej na platynie.

• W przypadku raka endometrium: profil mutacji (status MSI/MSS) dostępny przed randomizacją (patrz St Paul de Vence 2019 – ARCAGY – zalecenie grupy GINECO).
• Udokumentowana progresja choroby zgodnie z RECIST V1.1 po wcześniejszym schemacie chemioterapii ogólnoustrojowej i obecność co najmniej jednej zmiany, którą można ocenić pod kątem odpowiedzi zgodnie z RECIST 1.1.
• Dostarczyć reprezentatywną archiwalną próbkę guza w utrwalonym w formalinie bloku zatopionym w parafinie (FFPE) (guz pierwotny lub przerzut) lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej wraz z odpowiednim raportem patologicznym.

Uwaga: W przypadku przedłożenia niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty wycięcia (szczegóły dotyczące przekazywania tkanki guza można znaleźć w instrukcji laboratoryjnej).

- Opcjonalnie dla pacjentów, którzy wyrazili zgodę na biopsję guza: obecność co najmniej jednej zmiany guza widocznej w obrazowaniu medycznym i dostępnej do powtarzalnego pobierania przezskórnego, umożliwiającej wykonanie biopsji gruboigłowej bez niedopuszczalnego ryzyka istotnych powikłań po zabiegu, oraz nadającej się do pobrania 4 rdzeni za pomocą Igła o średnicy 16 G lub większa.

Uwaga: zmian do biopsji nie należy wybierać jako zmian docelowych RECIST. Zmiany kostne nie są odpowiednimi zmianami do biopsji, a zmiany w węzłach chłonnych nie powinny być uważane za główne cele.

• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology GrougGroup (ECOG PS) od 0 do 1.

• Wykazać odpowiednią czynność układu krążenia:

  • QTcF < 470 ms
  • Spoczynkowe ciśnienie skurczowe
  • LVEF > 50%, jak określono w badaniu echokardiograficznym przezklatkowym.
• Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z protokołem, wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 7 dni przed C1D1:
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego (w ciągu 72 godzin przed C1D1) i muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji od okresu leczenia i negatywnego wyniku testu ciążowego do 6 miesięcy po koniec ich leczenia.
• Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu.
• Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z progresją podczas wcześniejszej chemioterapii [platyna + paklitaksel]
• Utrzymywanie się toksyczności CTCAE ≥ stopnia 2 z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia (dowolnego stopnia).
• Ciężkie (stopnia ≥ 3) alergiczne reakcje anafilaktyczne w wywiadzie na jeden ze składników NP137, pembrolizumab, paklitaksel, karboplatynę i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.

Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.

• Wcześniejsza/jednoczesna terapia:

  • Otrzymali wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137) i został przerwany z tego leczenia z powodu irAE stopnia ≥ 3
  • Otrzymali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową:
• Chemioterapia lub terapie celowane (zatwierdzone lub badane) w ciągu 2 tygodni lub 5* t1/2, w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed C1D1.
• Terapia hormonalna w ciągu 1 tygodnia przed C1D1

• Terapia biologiczna w ciągu 4 tygodni przed C1D1

  • Obecnie uczestniczą lub brały udział w badaniu badanego środka lub używały eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka. Otrzymali wcześniej radioterapię w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
  • Przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem badanego leczenia, C1D1.
  • Otrzymali żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: szczepionki zabite są dozwolone.
  • Otrzymywał leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni, z wyjątkiem donosowych, miejscowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych dawek innego kortykosteroidu.

• Mają historię choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, które obejmują między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepicę naczyń związaną z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy otrzymują stabilną terapię zastępczą hormonem tarczycy,
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1,

  • pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania.
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy wymagających PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych leków lub doustnych steroidów.
• Pacjenci z wirusem HIV, czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C. Uwagi: Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, tj. przewlekłe lub ostre; zdefiniowana jako mająca dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego przed C1D1. Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Test HBV DNA musi być wykonany u tych pacjentów przed C1D1. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu HBcAb muszą mieć ujemny wynik testu HBV DNA podczas badania przesiewowego. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C, tj. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy podczas badania przesiewowego wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
• Pacjenci z czynną gruźlicą.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego z powodu innego nowotworu złośliwego w przeszłości.
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc, która wymagała stosowania steroidów lub obecne zapalenie płuc/choroba śródmiąższowa płuc, polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.
• Mają aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.