Cánceres ginecológicos tratados con mAb NETrin en combinación con quimioterapia y/o pembrolizumab (GYNET)

Criterios de inclusión:

• Ser mujer ≥ 18 años al momento de la firma del consentimiento informado.
• Paciente con carcinoma endometrial localmente avanzado/metastásico confirmado histológicamente (se excluye el sarcoma endometrial) o paciente con adenocarcinoma de cuello uterino localmente avanzado/metastásico confirmado histológicamente o carcinoma epidermoide.
• Previamente tratado con al menos una línea de quimioterapia a base de platino, pero no más de 3 líneas de quimioterapia de cualquier naturaleza. Si la quimioterapia basada en platino anterior se administró como quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para una enfermedad local (estadio I o II), la inclusión debe realizarse no más de un año después de finalizar esta quimioterapia, excepto si se ha documentado una recaída avanzada o metastásica. y tratado por un agente anticancerígeno sistémico durante este intervalo de tiempo.

En todos los casos, se requiere un período de lavado mínimo de 6 meses después de completar la última quimioterapia con [platino + paclitaxel] antes de ingresar al estudio.

La quimioterapia con platino concomitante con la RT no puede considerarse como una línea de quimioterapia previa basada en platino.

• Para el carcinoma de endometrio: perfil mutacional (estado MSI/MSS) disponible antes de la aleatorización (consulte la recomendación de St Paul de Vence 2019- ARCAGY - GINECO Group).
• Progresión documentada de la enfermedad según RECIST V1.1 después de un régimen de quimioterapia sistémica anterior y presencia de al menos una lesión evaluable para respuesta según RECIST 1.1.
• Haber proporcionado una muestra tumoral de archivo representativa en un bloque embebido en parafina fijado con formalina (FFPE) (tumor primario o metástasis) o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral junto con un informe patológico asociado.

Nota: Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos (los detalles relacionados con el envío de tejido tumoral se pueden encontrar en el manual del laboratorio).

- Opcional para los pacientes que hayan dado su consentimiento para las biopsias tumorales: presencia de al menos una lesión tumoral visible mediante imágenes médicas y accesible para muestreo percutáneo repetible que permita la biopsia con aguja gruesa sin un riesgo inaceptable de complicaciones significativas del procedimiento, y adecuado para la recuperación de 4 núcleos utilizando un Aguja de calibre 16 o más grande.

Nota: las lesiones que se van a biopsiar no deben seleccionarse como lesiones diana de RECIST. Las lesiones óseas no son lesiones adecuadas para biopsias y las lesiones de los ganglios linfáticos no deben considerarse como objetivos principales.

• Esperanza de vida ≥ 3 meses.
• Grupo de Oncología Cooperativa del Este Estado funcional del grupo (ECOG PS) de 0 a 1.

• Demostrar una función cardiovascular adecuada:

  • QTcF < 470ms
  • PA sistólica en reposo
  • FEVI > 50% determinada por ecocardiograma transtorácico.
• Demostrar una función orgánica adecuada según lo definido en el protocolo, todas las pruebas de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a C1D1:
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección (dentro de las 72 horas anteriores a C1D1) y deben aceptar usar 2 formas efectivas de anticoncepción desde el momento del período de tratamiento y de la prueba de embarazo negativa hasta 6 meses después de la final de su tratamiento.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.
• El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con progresión durante quimioterapia previa con [platino +paclitaxel]
• Persistencia de toxicidad CTCAE ≥ Grado 2 debido a terapia anticancerígena previa (excepto alopecia (cualquier grado).
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves (≥Grado 3) a uno de los componentes de NP137, pembrolizumab, paclitaxel, carboplatino y/o alguno de sus excipientes.
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años.

Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.

• Terapia previa/concomitante:

  • Haber recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137) y se interrumpió ese tratamiento debido a un grado ≥ 3 irAE
  • Haber recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo:
• Quimioterapia o terapias dirigidas (aprobadas o en investigación) dentro de las 2 semanas o 5* t1/2, lo que sea más largo antes de C1D1.
• Terapia hormonal dentro de 1 semana antes de C1D1

• Terapia biológica dentro de las 4 semanas previas a C1D1

  • Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior. Haber recibido radioterapia previa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
  • Haber tenido una cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio, C1D1.
  • Haber recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: se permiten vacunas muertas.
  • Haber recibido medicación inmunosupresora dentro de las 2 semanas con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o dosis equivalentes de otro corticosteroide.

• Tener antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis con las siguientes excepciones:

  • Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que están en terapia de reemplazo de hormona tiroidea estable,
  • Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada,

  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica serían excluidos) son elegibles siempre que cumplan con las siguientes condiciones:

    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
    • No hubo exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores que requirieron PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia.
• Pacientes con infección por VIH, hepatitis B o C activa. Notas: Hepatitis B activa, es decir, crónica o aguda; definido como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la selección antes de C1D1. Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes de C1D1. Los pacientes con una prueba de HBcAb positiva deben tener una prueba de ADN del VHB negativa en la selección. Hepatitis C activa, es decir, Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC en la selección.
• Pacientes con tuberculosis activa.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido por otra neoplasia maligna en el pasado.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica), o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.