GYNekologické nádory léčené NETrin mAb v kombinaci s chemoterapií a/nebo pembrolizumabem (GYNET)

Kritéria pro zařazení:

• Být ženami ≥ 18 let v době informovaného podpisu souhlasu.
• Pacientka s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým / metastatickým karcinomem endometria (sarkom endometria jsou vyloučeny) nebo pacientka s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým / metastatickým adeno- nebo epidermoidním karcinomem děložního čípku.
• Dříve léčena alespoň jednou řadou chemoterapie na bázi platiny, ale ne více než 3 řadami chemoterapie bez ohledu na povahu. Pokud byla předchozí platinová chemoterapie podávána jako neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie pro lokální onemocnění (stadium I nebo II), zařazení musí být provedeno nejpozději jeden rok po ukončení této chemoterapie, s výjimkou případů, kdy byl dokumentován pokročilý nebo metastatický relaps a během tohoto časového intervalu léčena systémovou protirakovinnou látkou.

Ve všech případech je před vstupem do studie vyžadováno minimální vymývací období 6 měsíců po dokončení poslední chemoterapie [platina + paclitaxel].

Platinovou chemoterapii konkomitantní s RT nelze považovat za linii předchozí chemoterapie na bázi platiny.

• Pro karcinom endometria: mutační profil (stav MSI/MSS) dostupný před randomizací (viz St Paul de Vence 2019- ARCAGY – doporučení skupiny GINECO).
• Dokumentovaná progrese onemocnění podle RECIST V1.1 po předchozím režimu systémové chemoterapie a přítomnost alespoň jedné léze hodnotitelné z hlediska odpovědi podle RECIST 1.1.
• Poskytli reprezentativní archivní vzorek nádoru ve formalínu fixovaném parafínovém bloku (FFPE) (primární nádor nebo metastáza) nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze spolu se související patologickou zprávou.

Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově nařezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data vyříznutí sklíček (podrobnosti týkající se odevzdání nádorové tkáně naleznete v laboratorní příručce).

- Volitelné pro pacienty, kteří souhlasili s biopsií nádoru: přítomnost alespoň jedné nádorové léze viditelná lékařským zobrazením a dostupná pro opakovatelné perkutánní odběry vzorků, což umožňuje biopsii jádrovou jehlou bez nepřijatelného rizika významných procedurálních komplikací a vhodné pro získání 4 jader pomocí Jehla o průměru 16 nebo větší.

Poznámka: Léze určené k biopsii by neměly být vybrány jako cílové léze RECIST. Kostní léze nejsou adekvátními lézemi pro biopsie a léze lymfatických uzlin by neměly být považovány za hlavní cíle.

• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) od 0 do 1.

• Prokázat adekvátní kardiovaskulární funkce:

  • QTcF < 470 ms
  • Klidový TK systolický
  • LVEF > 50 % podle transtorakálního echokardiogramu.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v protokolu, všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 7 dnů před C1D1:
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči při screeningu (do 72 hodin před C1D1) a musí souhlasit s používáním 2 účinných forem antikoncepce od doby léčby a negativního těhotenského testu do 6 měsíců po konec jejich léčby.
• Pacient by měl porozumět písemnému formuláři dobrovolného informovaného souhlasu, podepsat jej a datovat jej před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol.
• Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s progresí během předchozí chemoterapie [platina + paklitaxel]
• Přetrvávání toxicity CTCAE ≥ 2. stupně v důsledku předchozí protinádorové léčby (kromě alopecie (jakéhokoli stupně).
• Závažné (≥3. stupeň) alergické anafylaktické reakce v anamnéze na jednu ze složek NP137, pembrolizumab, paklitaxel, karboplatinu a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let.

Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

• Předchozí/souběžná terapie:

  • Dostali jste předchozí léčbu látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) a byla z této léčby přerušena kvůli irAE stupně ≥ 3
  • Absolvovali jste předchozí systémovou protinádorovou léčbu:
• Chemoterapie nebo cílené terapie (schválené nebo zkoušené) do 2 týdnů nebo 5* t1/2 podle toho, která doba je delší před C1D1.
• Hormonální terapie do 1 týdne před C1D1

• Biologická léčba do 4 týdnů před C1D1

  • V současné době se účastníte nebo jste se účastnili studie zkoumající látky nebo používali zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky. Podstoupili předchozí radioterapii do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
  • Prodělali velkou operaci do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se musí adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před zahájením studijní léčby, C1D1.
  • Obdrželi živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: usmrcené vakcíny jsou povoleny.
  • Během 2 týdnů dostávali imunosupresivní léky s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu, nebo ekvivalentních dávek jiného kortikosteroidu.

• Máte v anamnéze autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, které zahrnuje mimo jiné myasthenia gravis, myositidu, autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombózu spojenou s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerovu granulomatózu, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří jsou na stabilní substituční hormonální léčbě štítné žlázy,
  • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu,

  • pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců vyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové záření A], metotrexát, retinoid, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy.
• Pacienti s HIV, aktivní infekcí hepatitidou B nebo C. Poznámky: Aktivní hepatitida B tj. chronická nebo akutní; definováno jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu před C1D1. Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Test HBV DNA musí být u těchto pacientů proveden před C1D1. Pacienti s pozitivním testem HBcAb musí mít při screeningu negativní test HBV DNA. Aktivní hepatitida C, tj. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR při screeningu negativní na HCV RNA.
• Pacienti s aktivní tuberkulózou.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace solidních orgánů pro jinou malignitu v minulosti.
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, neinfekční pneumonitida / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, poléková pneumonitida, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.
• Máte aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.