Gynekologisk cancer behandlad med NETrin mAbs i kombination med kemoterapi och/eller Pembrolizumab (GYNET)

Inklusionskriterier:

• Vara kvinnor ≥ 18 år vid tidpunkten för informationssamtycke.
• Patient med histologiskt bekräftat lokalt avancerat/metastaserande endometriekarcinom (endometriesarkom är exkluderat) eller patient med histologiskt bekräftat lokalt avancerat/metastaserande adeno- eller epidermoidkarcinom i livmoderhalsen.
• Tidigare behandlad med minst en linje platinabaserad kemoterapi, men inte mer än 3 rader av kemoterapi oavsett karaktär. Om den tidigare baserade platinakemoterapin gavs som neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi för en lokal sjukdom (stadium I eller II), måste inkludering ske högst ett år efter slutet av denna kemoterapi, förutom om ett framskridet eller metastaserande återfall har dokumenterats och behandlas med ett systemiskt anticancermedel under detta tidsintervall.

I samtliga fall krävs en minimal uttvättningsperiod på 6 månader efter avslutad sista kemoterapi med [platina + paklitaxel] innan studien påbörjas.

Platinakemoterapi samtidigt med RT kan inte betraktas som en linje av tidigare platinabaserad kemoterapi.

• För endometriumkarcinom: mutationsprofil (MSI/MSS-status) tillgänglig före randomisering (se St Paul de Vence 2019- ARCAGY - GINECO-gruppens rekommendation).
• Dokumenterad sjukdomsprogression enligt RECIST V1.1 efter tidigare systemisk kemoterapiregim och närvaro av minst en lesion som kan utvärderas för svar enligt RECIST 1.1.
• Har tillhandahållit ett representativt arkivtumörprov i formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) block (primär tumör eller metastaser) eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada tillsammans med en tillhörande patologirapport.

Obs: Om du skickar in ofärgade skurna objektglas ska nyklippta objektglas lämnas in till testlaboratoriet inom 14 dagar från det datum objektglasen klipptes (detaljer som hänför sig till inlämning av tumörvävnad finns i laboratoriemanualen).

- Valfritt för patienter som har gett sitt samtycke till tumörbiopsier: förekomst av minst en tumörskada som är synlig genom medicinsk bildbehandling och tillgänglig för repeterbar perkutan provtagning som tillåter kärnnålsbiopsi utan oacceptabel risk för betydande procedurkomplikationer, och lämplig för hämtning av 4 kärnor med hjälp av en 16-gauge diameter nål eller större.

Obs: lesioner som ska biopsieras ska inte väljas som RECIST mållesioner. Skelettskador är inte adekvata lesioner för biopsier och lymfkörtelskador bör inte betraktas som primära mål.

• Förväntad livslängd ≥ 3 månader.
• Eastern Cooperative Oncology GrougGroup prestationsstatus (ECOG PS) på 0 till 1.

• Visa adekvat kardiovaskulär funktion:

  • QTcF < 470ms
  • Vilande BP systoliskt
  • LVEF > 50 %, bestämt med transthorax ekokardiogram.
• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet, alla screeninglaboratorietester ska utföras inom 7 dagar före C1D1:
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest vid screening (inom 72 timmar före C1D1) och måste gå med på att använda 2 effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för behandlingsperioden och av det negativa graviditetstestet upp till 6 månader efter slutet av sin behandling.
• Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga formuläret för frivilligt informerat samtycke före eventuella protokollspecifika procedurer.
• Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.

Exklusions kriterier:

• Patienter med progression under tidigare kemoterapi med [platina + paklitaxel]
• Persistens av CTCAE ≥ Grad 2 toxicitet på grund av tidigare anti-cancerterapi (förutom alopeci (alla grader).
• Anamnes med allvarliga (≥Grad 3) allergiska anafylaktiska reaktioner mot en av komponenterna i NP137, pembrolizumab, paklitaxel, karboplatin och/eller något av deras hjälpämnen.
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, dvs utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren.

Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.

• Tidigare/samtidig behandling:

  • Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) och avbröts från den behandlingen på grund av en grad ≥ 3 irAE
  • Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling:
• Kemoterapi eller riktade terapier (godkända eller undersökta) inom 2 veckor eller 5* t1/2 beroende på vilket som är längre före C1D1.
• Hormonbehandling inom 1 vecka före C1D1

• Biologisk terapi inom 4 veckor före C1D1

  • För närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet. Har tidigare fått strålbehandling inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
  • Har genomgått en större operation inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas, C1D1.
  • Har fått ett levande eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: dödade vacciner är tillåtna.
  • Har fått immunsuppressiv medicin inom 2 veckor med undantag för intranasala, topikala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller motsvarande doser av annan kortikosteroid.

• Har en historia av autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten. Historik av autoimmun sjukdom som inkluderar men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjö Guillagrens syndrom, Barre, Sjö Guillagrens syndrom, multipel sjukdom. vaskulit eller glomerulonefrit med följande undantag:

  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som går på stabil sköldkörtelersättningshormonbehandling,
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus,

  • patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är berättigade förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA).
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider.
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna som kräver PUVA [psoralen plus ultraviolett A-strålning], metotrexat, retinoid, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, högpotens eller orala steroider.
• Patienter med HIV, aktiv B- eller C-hepatitinfektion. Noteringar: Aktiv hepatit B, dvs kronisk eller akut; definieras som att ha ett positivt hepatit B ytantigen [HBsAg] test vid screening före C1D1. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV DNA-test måste utföras på dessa patienter före C1D1. Patienter med ett positivt HBcAb-test måste ha ett negativt HBV-DNA-test vid screening. Aktiv hepatit C dvs. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA vid screening.
• Patienter med aktiv tuberkulos.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation för annan malignitet i det förflutna.
• Historik med idiopatisk lungfibros, icke-infektiös pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (dvs. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.