Tumori ginecologici trattati con mAbs NETrin in combinazione con chemioterapia e/o pembrolizumab (GYNET)

Criterio di inclusione:

• Essere donne ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
• Pazienti con carcinoma endometriale localmente avanzato/metastatico confermato istologicamente (sono esclusi i sarcomi endometriali) o pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato/metastatico istologicamente confermato adeno o epidermoide.
• Precedentemente trattato con almeno una linea di chemioterapia a base di platino, ma non più di 3 linee di chemioterapia di qualsiasi natura. Se la precedente chemioterapia a base di platino è stata somministrata come chemioterapia neoadiuvante o adiuvante per una malattia locale (stadio I o II), l'inclusione deve essere eseguita non più di un anno dopo la fine di questa chemioterapia, a meno che non sia stata documentata una recidiva avanzata o metastatica e trattato con un agente antitumorale sistemico durante questo intervallo di tempo.

In tutti i casi, prima di entrare nello studio è richiesto un periodo minimo di wash-out di 6 mesi dopo il completamento dell'ultima chemioterapia con [platino + paclitaxel].

La chemioterapia a base di platino concomitante alla RT non può essere considerata come una linea di precedente chemioterapia a base di platino.

• Per il carcinoma dell'endometrio: profilo mutazionale (stato MSI/MSS) disponibile prima della randomizzazione (vedere raccomandazione St Paul de Vence 2019- ARCAGY - GINECO Group).
• Progressione della malattia documentata secondo RECIST V1.1 dopo precedente regime di chemioterapia sistemica e presenza di almeno una lesione valutabile per la risposta secondo RECIST 1.1.
• Avere fornito un campione rappresentativo di tumore d'archivio in blocco FFPE (tumore primario o metastasi) o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale insieme a un rapporto patologico associato.

Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data di taglio dei vetrini (i dettagli relativi all'invio del tessuto tumorale sono disponibili nel manuale del laboratorio).

- Facoltativo per i pazienti che hanno acconsentito alle biopsie tumorali: presenza di almeno una lesione tumorale visibile mediante imaging medico e accessibile a campionamento percutaneo ripetibile che consente la biopsia con ago del nucleo senza rischio inaccettabile di complicanze procedurali significative e adatta per il recupero di 4 campioni utilizzando un Ago calibro 16 o superiore.

Nota: le lesioni da sottoporre a biopsia non devono essere selezionate come lesioni bersaglio RECIST. Le lesioni ossee non sono lesioni adeguate per le biopsie e le lesioni dei linfonodi non dovrebbero essere considerate obiettivi primari.

• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Eastern Cooperative Oncology GrougGroup performance status (ECOG PS) da 0 a 1.

• Dimostrare un'adeguata funzione cardiovascolare:

  • QTcF < 470 ms
  • PA a riposo sistolica
  • LVEF > 50% come determinato dall'ecocardiogramma transtoracico.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nel protocollo, tutti i test di laboratorio di screening devono essere eseguiti entro 7 giorni prima del C1D1:
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening (entro 72 ore prima di C1D1) e devono accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del periodo di trattamento e del test di gravidanza negativo fino a 6 mesi dopo il fine del loro trattamento.
• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo.
• Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con progressione durante precedente chemioterapia con [platino + paclitaxel]
• Persistenza di tossicità CTCAE ≥ Grado 2 dovuta a precedente terapia antitumorale (eccetto alopecia (qualsiasi grado).
• Anamnesi di reazioni anafilattiche allergiche gravi (≥Grado 3) a uno dei componenti di NP137, pembrolizumab, paclitaxel, carboplatino e/o uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni.

Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

• Terapia precedente/concomitante:

  • Hanno ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137) ed è stato interrotto da quel trattamento a causa di un irAE di grado ≥ 3
  • Hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica:
• Chemioterapia o terapie mirate (approvate o sperimentali) entro 2 settimane o 5* t1/2, qualunque sia il periodo più lungo prima di C1D1.
• Terapia ormonale entro 1 settimana prima di C1D1

• Terapia biologica entro 4 settimane prima di C1D1

  • Partecipano attualmente o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale. - Aver ricevuto una precedente radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
  • - Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio, C1D1.
  • - Avere ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: i vaccini uccisi sono consentiti.
  • - Hanno ricevuto farmaci immunosoppressori entro 2 settimane con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi che non devono superare 10 mg / die di prednisone o dosi equivalenti di un altro corticosteroide.

• Avere una storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. Anamnesi di malattia autoimmune che include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune in terapia stabile con ormoni tiroidei sostitutivi,
  • Pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato,

  • i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammissibili a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante nei 12 mesi precedenti che richiede PUVA [psoralene più radiazioni ultraviolette A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali.
• Pazienti con HIV, infezione attiva da epatite B o C. Note: Epatite B attiva cioè cronica o acuta; definito come positivo al test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening prima di C1D1. I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del C1D1. I pazienti con un test HBcAb positivo devono avere un test HBV DNA negativo allo screening. Epatite C attiva, ad es. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV allo screening.
• Pazienti con tubercolosi attiva.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido per un altro tumore maligno in passato.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening.
• Avere un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.