Gynækologiske kræftformer behandlet med NETrin mAbs i kombination med kemoterapi og/eller Pembrolizumab (GYNET)

Inklusionskriterier:

• Være kvinder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrift af samtykke.
• Patient med histologisk bekræftet lokalt fremskreden/metastatisk endometriecarcinom (endometriesarkom er udelukket) eller patient med histologisk bekræftet lokalt fremskreden/metastatisk cervix adeno- eller epidermoid-carcinom.
• Tidligere behandlet med mindst én linje platinbaseret kemoterapi, men ikke mere end 3 linjer kemoterapi uanset arten. Hvis den tidligere baserede platinkemoterapi blev givet som neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi for en lokal sygdom (stadie I eller II), skal inklusion udføres højst et år efter afslutningen af ​​denne kemoterapi, undtagen hvis et fremskredent eller metastatisk tilbagefald er blevet dokumenteret og behandlet med et systemisk anti-cancermiddel i dette tidsinterval.

I alle tilfælde er en minimal udvaskningsperiode på 6 måneder efter afslutning af sidste kemoterapi med [platin + paclitaxel] påkrævet, før man går ind i undersøgelsen.

Platin kemoterapi samtidig med RT kan ikke betragtes som en linje af tidligere platinbaseret kemoterapi.

• For endometriumcarcinom: mutationsprofil (MSI/MSS-status) tilgængelig før randomisering (se St Paul de Vence 2019- ARCAGY - GINECO-gruppens anbefaling).
• Dokumenteret sygdomsprogression i henhold til RECIST V1.1 efter tidligere systemisk kemoterapi-regime og tilstedeværelse af mindst én læsion, der kan evalueres for respons i henhold til RECIST 1.1.
• Har leveret en repræsentativ arkivtumorprøve i formalin-fikseret paraffinindlejret (FFPE) blok (primær tumor eller metastase) eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion sammen med en tilhørende patologirapport.

Bemærk: Hvis der indsendes ufarvede skåret objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas (detaljer vedrørende indsendelse af tumorvæv kan findes i laboratoriemanualen).

- Valgfrit for patienter, der har givet samtykke til tumorbiopsier: tilstedeværelse af mindst én tumorlæsion, der er synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for gentagelig perkutan prøvetagning, der tillader kernenålebiopsi uden uacceptabel risiko for betydelige proceduremæssige komplikationer og egnet til udvinding af 4 kerner ved hjælp af en 16-gauge diameter nål eller større.

Bemærk: læsioner, der skal biopsieres, bør ikke vælges som RECIST-mållæsioner. Knoglelæsioner er ikke tilstrækkelige læsioner til biopsier, og lymfeknudelæsioner bør ikke betragtes som primære mål.

• Forventet levetid ≥ 3 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology GrougGroup præstationsstatus (ECOG PS) på 0 til 1.

• Demonstrere tilstrækkelig kardiovaskulær funktion:

  • QTcF < 470ms
  • Hvilende BP systolisk
  • LVEF > 50 % som bestemt ved transthorax ekkokardiogram.
• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen, alle screeningslaboratorietest skal udføres inden for 7 dage før C1D1:
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest ved screening (inden for 72 timer før C1D1) og skal acceptere at bruge 2 effektive præventionsformer fra tidspunktet for behandlingsperioden og af den negative graviditetstest op 6 måneder efter slutningen af ​​deres behandling.
• Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular forud for protokolspecifikke procedurer.
• Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med progression under tidligere kemoterapi med [platin + paclitaxel]
• Vedvarende CTCAE ≥ Grad 2 toksicitet på grund af tidligere anti-cancer terapi (undtagen alopeci (enhver grad).
• Anamnese med alvorlige (≥grad 3) allergiske anafylaktiske reaktioner på en af ​​komponenterne i NP137, pembrolizumab, paclitaxel, carboplatin og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år.

Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

• Forudgående/samtidig terapi:

  • Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) og blev afbrudt fra den behandling på grund af en grad ≥ 3 irAE
  • Har modtaget tidligere systemisk anti-cancer terapi:
• Kemoterapi eller målrettede terapier (godkendt eller undersøgelse) inden for 2 uger eller 5* t1/2, alt efter hvad der er længst før C1D1.
• Hormonbehandling inden for 1 uge før C1D1

• Biologisk behandling inden for 4 uger før C1D1

  • Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 4 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
  • Har fået foretaget en større operation inden for 4 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, C1D1.
  • Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Bemærk: dræbte vacciner er tilladt.
  • Har fået immunsuppressiv medicin inden for 2 uger med undtagelse af intranasale, topikale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller tilsvarende doser af et andet kortikosteroid.

• Har en historie med autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Anamnese med autoimmun sygdom, som omfatter, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillains syndrom, Barre, Sjö Guillains syndrom, Barre syndrom. vaskulitis eller glomerulonephritis med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er i stabil behandling med thyreoideasubstitutionshormon,
  • Patienter med kontrolleret type 1 diabetes mellitus,

  • patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er berettigede, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke.
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder, der kræver PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoid, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotens eller orale steroider.
• Patienter med HIV, aktiv B- eller C-hepatitisinfektion. Bemærkninger: Aktiv hepatitis B, dvs. kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening før C1D1. Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV DNA-test skal udføres hos disse patienter før C1D1. Patienter med en positiv HBcAb-test skal have en negativ HBV-DNA-test ved screening. Aktiv hepatitis C dvs. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA ved screening.
• Patienter med aktiv tuberkulose.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation for en anden malignitet i fortiden.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.