Гинекологический рак, леченный моноклональными антителами NETrin в сочетании с химиотерапией и/или пембролизумабом (GYNET)

Критерии включения:

• Быть женщинами ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Пациенты с гистологически подтвержденной местно-распространенной/метастатической карциномой эндометрия (эндометриальная саркома исключена) или пациенты с гистологически подтвержденной местно-распространенной/метастатической адено- или эпидермоидной карциномой шейки матки.
• Ранее лечился хотя бы одной линией химиотерапии на основе платины, но не более 3-х линий химиотерапии любой природы. Если предыдущая химиотерапия на основе препаратов платины проводилась как неоадъювантная или адъювантная химиотерапия по поводу местного заболевания (стадия I или II), включение должно быть проведено не более чем через год после окончания этой химиотерапии, за исключением случаев, когда документально подтвержден прогрессирующий или метастатический рецидив. и лечение системным противораковым средством в течение этого временного интервала.

Во всех случаях перед включением в исследование требуется минимальный период вымывания в течение 6 месяцев после завершения последней химиотерапии [платина + паклитаксел].

Химиотерапию платиной, сопутствующую ЛТ, нельзя рассматривать как линию предшествующей химиотерапии на основе платины.

• Для карциномы эндометрия: мутационный профиль (статус MSI/MSS), доступный до рандомизации (см. рекомендацию St Paul de Vence 2019-ARCAGY-GINECO Group).
• Задокументированное прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST V1.1 после предшествующего режима системной химиотерапии и наличие по крайней мере одного очага, ответ на который можно оценить в соответствии с RECIST 1.1.
• Предоставили репрезентативный архивный образец опухоли в фиксированном формалином блоке, залитом парафином (FFPE) (первичная опухоль или метастазы), или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения вместе с соответствующим отчетом о патологии.

Примечание. Если вы отправляете неокрашенные срезы, свежесрезанные срезы следует отправить в лабораторию для тестирования в течение 14 дней с даты их среза (подробности, касающиеся отправки опухолевой ткани, можно найти в лабораторном руководстве).

- Необязательно для пациентов, давших согласие на биопсию опухоли: наличие по крайней мере одного опухолевого поражения, видимого с помощью медицинской визуализации и доступного для повторного чрескожного взятия проб, что позволяет проводить биопсию толстой иглы без неприемлемого риска значительных процедурных осложнений и подходит для извлечения 4 ядер с использованием Игла диаметром 16G или больше.

Примечание: поражения, подлежащие биопсии, не следует выбирать в качестве целевых поражений RECIST. Поражения костей не подходят для биопсии, а поражения лимфатических узлов не следует рассматривать в качестве основных мишеней.

• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Статус производительности группы Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) от 0 до 1.

• Демонстрировать адекватную сердечно-сосудистую функцию:

  • QTcF < 470 мс
  • Систолическое АД в покое
  • ФВ ЛЖ > 50% по данным трансторакальной эхокардиограммы.
• Демонстрация адекватной функции органа, как определено в протоколе, все скрининговые лабораторные тесты должны быть выполнены в течение 7 дней до C1D1:
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи на беременность при скрининге (в течение 72 часов до C1D1) и должны согласиться на использование 2 эффективных форм контрацепции со времени периода лечения и отрицательный тест на беременность до 6 месяцев после окончание их лечения.
• Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы добровольного информированного согласия до любых процедур, предусмотренных протоколом.
• Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.

Критерий исключения:

• Пациенты с прогрессированием во время предшествующей химиотерапии [платина + паклитаксел]
• Стойкая токсичность CTCAE ≥ 2 степени из-за предшествующей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции (любой степени).
• Тяжелые (≥3 степени) аллергические анафилактические реакции в анамнезе на один из компонентов NP137, пембролизумаб, паклитаксел, карбоплатин и/или любой из их вспомогательных веществ.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет.

Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.

• Предшествующая/сопутствующая терапия:

  • Ранее получали терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137) и был прекращен от этого лечения из-за irAE степени ≥ 3.
  • Получили предшествующую системную противораковую терапию:
• Химиотерапия или таргетная терапия (утвержденная или исследуемая) в течение 2 недель или 5* t1/2, в зависимости от того, что дольше до C1D1.
• Гормональная терапия в течение 1 недели до C1D1

• Биологическая терапия в течение 4 недель до C1D1

  • В настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента. Получили предыдущую лучевую терапию в течение 4 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
  • Перенесли серьезную операцию в течение 4 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения, C1D1.
  • Получили живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: разрешены убитые вакцины.
  • Получали иммуносупрессивные препараты в течение 2 недель, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона, или эквивалентных доз другого кортикостероида.

• Иметь в анамнезе аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, которые включают, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит со следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную заместительную гормональную терапию щитовидной железы,
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа,

  • пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) имеют право на участие при соблюдении следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение предшествующих 12 месяцев, требующих ПУВА [псорален плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов.
• Пациенты с ВИЧ, активной инфекцией гепатита В или С. Примечания: активный гепатит В, т.е. хронический или острый; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге до C1D1. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Тест ДНК HBV должен быть выполнен у этих пациентов до C1D1. Пациенты с положительным результатом теста на HBcAb должны иметь отрицательный результат теста на ДНК ВГВ при скрининге. Активный гепатит С, т.е. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС при скрининге.
• Больные активным туберкулезом.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов по поводу другого злокачественного новообразования в прошлом.
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз, неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких, которое требовало стероидов или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких, медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Наличие активной инфекции, требующей системной терапии.