Cânceres ginecológicos tratados com mAbs NETrin em combinação com quimioterapia e/ou pembrolizumabe (GYNET)

Critério de inclusão:

• Ser mulher ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• Paciente com carcinoma endometrial localmente avançado/metastático confirmado histologicamente (excluem sarcoma endometrial) ou paciente com adenocarcinoma ou epidermóide de colo do útero localmente avançado/metastático confirmado histologicamente.
• Anteriormente tratado por pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina, mas não mais do que 3 linhas de quimioterapia de qualquer natureza. Se a quimioterapia baseada em platina anterior foi administrada como quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante para uma doença local (estágio I ou II), a inclusão deve ser realizada no máximo um ano após o término desta quimioterapia, exceto se uma recidiva avançada ou metastática tiver sido documentada e tratados por um agente anticâncer sistêmico durante esse intervalo de tempo.

Em todos os casos, é necessário um período mínimo de eliminação de 6 meses após a conclusão da última quimioterapia com [platina + paclitaxel] antes de entrar no estudo.

A quimioterapia de platina concomitante à RT não pode ser considerada como uma linha de quimioterapia anterior à base de platina.

• Para carcinoma de endométrio: perfil mutacional (status MSI/MSS) disponível antes da randomização (ver recomendação St Paul de Vence 2019- ARCAGY - GINECO Group).
• Progressão da doença documentada de acordo com RECIST V1.1 após regime de quimioterapia sistêmica anterior e presença de pelo menos uma lesão avaliável para resposta de acordo com RECIST 1.1.
• Forneceram uma amostra representativa de tumor de arquivo em bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) (tumor primário ou metástase) ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral, juntamente com um relatório de patologia associado.

Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de teste dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas (detalhes relativos ao envio de tecido tumoral podem ser encontrados no manual do laboratório).

- Opcional para pacientes que consentiram em biópsias tumorais: presença de pelo menos uma lesão tumoral visível por imagem médica e acessível a amostragem percutânea repetível que permite biópsia por agulha grossa sem risco inaceitável de complicações processuais significativas e adequada para recuperação de 4 núcleos usando um Agulha de diâmetro 16 ou maior.

Observação: as lesões a serem biopsiadas não devem ser selecionadas como lesões-alvo do RECIST. Lesões ósseas não são lesões adequadas para biópsias e lesões linfonodais não devem ser consideradas como alvos principais.

• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1.

• Demonstrar função cardiovascular adequada:

  • QTcF < 470ms
  • PA sistólica em repouso
  • FEVE > 50% determinada por ecocardiograma transtorácico.
• Demonstre a função adequada do órgão conforme definido no protocolo, todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados dentro de 7 dias antes do C1D1:
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem (dentro de 72 horas antes de C1D1) e devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção a partir do período de tratamento e do teste de gravidez negativo até 6 meses após o final de seu tratamento.
• O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo.
• O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com progressão durante quimioterapia anterior com [platina + paclitaxel]
• Persistência de toxicidade CTCAE ≥ Grau 2 devido a terapia anticancerígena anterior (exceto alopecia (qualquer grau).
• História de reações anafiláticas alérgicas graves (≥Grau 3) a um dos componentes de NP137, pembrolizumabe, paclitaxel, carboplatina e/ou qualquer um de seus excipientes.
• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.

Observação: participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

• Terapia prévia/concomitante:

  • Ter recebido terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) e foi descontinuado desse tratamento devido a um Grau ≥ 3 irAE
  • Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior:
• Quimioterapia ou terapias direcionadas (aprovadas ou sob investigação) dentro de 2 semanas ou 5* t1/2, o que for mais longo antes de C1D1.
• Terapia hormonal dentro de 1 semana antes de C1D1

• Terapia biológica dentro de 4 semanas antes de C1D1

  • Estão atualmente participando ou participaram de um estudo de um agente experimental ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior. Ter recebido radioterapia prévia dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
  • Tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo, C1D1.
  • Ter recebido uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: vacinas mortas são permitidas.
  • Ter recebido medicação imunossupressora dentro de 2 semanas, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outro corticosteroide.

• Tem história de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. História de doença autoimune que inclui, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em terapia estável de reposição hormonal da tireoide,
  • Pacientes com diabetes melito tipo 1 controlado,

  • pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são elegíveis desde que atendam às seguintes condições:

    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
    • A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
    • Nenhuma exacerbação aguda de condição subjacente nos últimos 12 meses exigindo PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóide, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteróides orais.
• Pacientes com infecção por HIV, hepatite B ou C ativa. Notas: Hepatite B ativa, ou seja, crônica ou aguda; definido como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo na triagem antes de C1D1. Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de DNA do VHB deve ser realizado nesses pacientes antes do C1D1. Pacientes com teste positivo para HBcAb devem ter teste negativo para DNA do VHB na triagem. Hepatite C ativa, ou seja, Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a PCR for negativa para RNA do HCV na triagem.
• Pacientes com tuberculose ativa.
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido para outra malignidade no passado.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteroides ou tem pneumonia atual/doença pulmonar intersticial, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.