Efficacité du propionate de fluticasone associé au salmétérol à l'aide d'une chambre d'inhalation par rapport à un placebo pour améliorer la fonction respiratoire chez les enfants de plus de six ans ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avec une baisse du VEMS ≥ 10 % par rapport à la pré-transplantation (RESPPEDOBS)
Le syndrome bronchiolite oblitérante (SBO) est la principale complication pulmonaire non infectieuse après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et est généralement associé à un mauvais pronostic. Il survient chez environ 10% des enfants ayant subi une HSCT. Les National Institutes of Health (NIH) ont publié des lignes directrices et des critères pour le diagnostic du BOS. BOS défini par des critères spirométriques selon les directives consensuelles NIH modifiées : VEMS < 75 % prévu et une baisse supérieure à 10 % par rapport à la valeur initiale avant la transplantation, et VEMS/CVF <0,7 (FCV : Forced Vital Capacity). Néanmoins Cheng et al. indiquent que l'ampleur de la baisse du VEMS avant le diagnostic a dépassé l'exigence diagnostique d'une baisse supérieure à 10 % par rapport au VEMS initial. De plus, la baisse du VEMS avant le diagnostic de BOS semblait se produire dans les 6 mois pour ces patients. Des études récentes suggèrent que toute intervention doit être ciblée pendant la baisse du VEMS et avant le diagnostic de BOS. Pour cela, des traitements inhalés sont utilisés : Bergeron et al. ont rapporté des améliorations des symptômes ainsi que du VEMS un mois après un traitement comprenant du formotérol et du budésonide dans un essai prospectif incluant des adultes (augmentation de 12 % du VEMS pour 62 % d'adultes). Williams et al. dans une autre cohorte prospective d'adultes, ont montré que l'association entre la fluticasone, le montélukast et l'azythromycine était associée à une fonction pulmonaire stable, à une réduction des corticostéroïdes systémiques et à une amélioration de la qualité de vie à 3 mois pour les adultes atteints de BOS.
Dans notre cohorte prospective nationale française qui comprend 300 enfants atteints de GCSH de 2014 à 2017 (RESPPEDHEM Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2012), 35% des enfants ont présenté une baisse de VEMS≥ 10% sans critères BOS (FEV1 < 75% et FEV1/FVC <0,7). Parmi eux, certains ont reçu une association de corticoïdes et de bêta-agonistes à longue durée d'action pendant 6 mois. Les enfants avec ce type de traitement par inhalation ont amélioré leur VEMS à 88,1 % prédit tandis que les enfants sans aucun traitement ont un VEMS à 80,7 % prédit. Notre hypothèse est que l'association Propionate de Fluticasone et Salmétérol peut être utilisée comme traitement de la baisse du VEMS chez l'enfant et ainsi prévenir le BOS.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai prospectif randomisé en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles dans un rapport 1:1, contrôlé et de supériorité.
L'objectif principal est d'évaluer l'effet d'un Propionate de Fluticasone associé au Salmétérol en chambre d'inhalation par rapport au placebo sur la fonction respiratoire à 6 mois chez des enfants de plus de 6 ans ayant bénéficié d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec une baisse du VEMS ≥ 10% à partir de pré-transplantation.
Le critère principal sera la différence de la valeur prédite du VEMS entre l'inclusion et 6 mois après le début du traitement.
Évaluer l'effet d'un propionate de fluticasone associé à du salmétérol en chambre d'inhalation par rapport à un placebo chez des enfants de plus de six ans ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec une baisse du VEMS ≥ 10 % entre la référence avant la transplantation et 6 mois après le début du traitement, et 6 mois après la fin du traitement, sur la fonction pulmonaire, les symptômes respiratoires, le taux de syndrome bronchiolite oblitérante (SBO), l'exposition aux stéroïdes oraux et la survenue d'infections ;
Évaluer les facteurs de confusion potentiels associés à l'efficacité du traitement par inhalation sur 6 mois, de l'inclusion à 12 mois, en particulier :
- Présence, sévérité et traitement de la GVHD (Graft Versus Host Disease) (exposition à la dose de stéroïdes, dose d'inhibiteurs des calcineurines, deuxième ligne de traitement de la GVHD) ; Évaluer la sécurité et la tolérance du traitement à l'inclusion, M1, M3 et M6 après le début du traitement
Tous les critères d'évaluation ont été recueillis au départ, randomisation, 1, 3, 6 mois pendant la période de traitement, puis 3, 6 mois après la fin du traitement.
Critères relatifs aux symptômes respiratoires :
- la dyspnée sera évaluée au score de la NYHA (New York Heart Association) ;
- step test (le patient monte et descend la marche pendant trois minutes à la fréquence de 30/mn) : Rythme respiratoire, dyspnée Rythme cardiaque, SaO2 (saturation en oxygène) pendant l'exercice.
Critères relatifs à la fonction pulmonaire :
- FEV1 (volume expiratoire forcé) VC (capacité vitale), TLC (capacité pulmonaire totale), RV (volume résiduel), FRC (capacité résiduelle fonctionnelle), sRaw (résistance spécifique des voies respiratoires) DLCO (capacité de diffusion des poumons) en utilisant une méthode similaire de mesure des volumes pulmonaires statiques (pléthysmographie)
- Nombre de patients présentant un BOS défini comme l'absence d'infection, et un VEMS < 75 % prédit, et un VEMS/CVF < 0,7, et un VD > 120 % ou un piégeage d'air ou une bronchectasie ou un épaississement des petites voies respiratoires à la tomodensitométrie
Endpoints relatifs à la GVHD :
- Manifestations aiguës et chroniques de GVHD définies par consensus NIH avec notation ;
- Première ligne de traitement : dose cumulée d'exposition systémique aux corticostéroïdes et dose cumulée d'inhibiteurs de la calcineurine.
- L'exposition au traitement de deuxième intention de la GVHD sera évaluée à l'aide de l'autre type de traitement.
Critères relatifs aux infections respiratoires :
- Nombre d'événements indésirables.
Critères relatifs à la sécurité et à la tolérance :
- Événements indésirables au cours de la période d'étude tels que tolérance au traitement, muguet, décès.
Les chercheurs étudieront des patients de plus de six ans qui ont subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques avec une baisse du VEMS ≥ 10 % par rapport à la pré-transplantation.
Le choix de cette tranche d'âge est motivé par le fait que les PFT (Pulmonary Function Test) nécessitent un degré de coopération qui dépend de l'âge, seuls les enfants âgés de 6 ans ou plus sont capables de réaliser des PFT reproductibles.
Pour les enfants de 6 à 11 ans (< 12 ans) : 50 μg de propionate de fluticasone inhalé et 25 μg de salmétérol (SERETIDE® 50/25) : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation
- Pour les enfants de 12 à 17 ans (> ou = 12 ans) : 125 μg de propionate de fluticasone inhalé et 25 μg de salmétérol (SERETIDE® 125/25) : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation Pour les enfants de 6 ans à 11 ans (< 12 ans) : placebo de SERETIDE® 50/25 : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation Pour les enfants de 12 à 17 ans (> ou = 12 ans) : placebo de SERETIDE® 125 /25 : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
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Paris, France, 75019
- Houdouin véronique
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Enfants et adolescents de 6 à 17 ans
- Obtenir une greffe de cellules souches allo hématopoïétiques
- Fournir le consentement éclairé écrit du tuteur légal
- Couvert par une assurance maladie (sécurité sociale ou CMU).
Critères de randomisation :
- Baisse du VEMS ≥ 10% depuis la pré-transplantation entre M3 et M12 après la transplantation, confirmée sur deux tests fonctionnels réalisés à une semaine d'intervalle, sans critères internationaux du syndrome bronchiolite oblitérante, ni initiation du traitement inhalé de la transplantation à la visite de randomisation.
Critère d'exclusion:
- Patients non affiliés à un régime de sécurité sociale (bénéficiaire ou légal)
- Grossesse
- Asthme défini par une réversibilité avec le salbutamol (VEMS > 12 % ou VEMS > 200 ml) sous corticoïdes inhalés ou bêta-agonistes à longue durée d'action au cours des trois derniers mois
- Patients présentant une hypersensibilité aux substances actives : salmétérol, propionate de fluticasone, ou aux excipients : norflurane.
Critères de non-randomisation :
- Infection respiratoire virale (fièvre ≥ 38°C, tachypnée selon l'âge, PCR virale positive (Polymerase Chain Reaction) aspiration pharyngée) au cours du dernier mois ;
- Infection des voies respiratoires basses (fièvre ≥ 38°C, tachypnée, pneumonie confirmée radiologiquement ou échographiquement, expectoration) au cours du dernier mois ;
- Maladie fongique invasive (telle que définie par le groupe de consensus de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer/Groupe d'étude sur les mycoses) au cours du dernier mois.
- Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que le ritonavir, le kétoconazole, l'itraconazole, la troléandomycine, la clarithromycine, le nelfinavir et la néfazodone.
- Traitement par corticoïdes ou bronchodilatateurs inhalés après transplantation
- Syndrome oblitératif de bronchiolite
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Sérétide
Pour les enfants de 6 à 11 ans (< 12 ans) : 50 μg de propionate de fluticasone inhalé et 25 μg de salmétérol (SERETIDE® 50/25) : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation - Pour les enfants de 12 à 17 ans (> ou = 12 ans) : 125 μg de propionate de fluticasone inhalé et 25 μg de salmétérol (SERETIDE® 125/25) : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation |
Pour les enfants de 6 à 11 ans (< 12 ans) : 50 μg de propionate de fluticasone inhalé et 25 μg de salmétérol (SERETIDE® 50/25) : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation - Pour les enfants de 12 à 17 ans (> ou = 12 ans) : 125 μg de propionate de fluticasone inhalé et 25 μg de salmétérol (SERETIDE® 125/25) : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation |
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Comparateur placebo: placebo
Pour les enfants de 6 à 11 ans (< 12 ans) : placebo de SERETIDE® 50/25 : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation Pour les enfants de 12 à 17 ans (> ou = 12 ans) : placebo de SERETIDE® 125/25 : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation
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Pour les enfants de 6 à 11 ans (< 12 ans) : placebo de SERETIDE® 50/25 : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation Pour les enfants de 12 à 17 ans (> ou = 12 ans) : placebo de SERETIDE® 125/25 : deux bouffées 2 fois par jour à partir de la randomisation pendant 6 mois en chambre d'inhalation
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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VEMS : Volume Expiratoire Forcé en 1 seconde
Délai: Le critère principal sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Le critère principal sera l'évolution de la valeur prédite du VEMS entre l'inclusion et 6 mois après le début du traitement.
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Le critère principal sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Maladie du greffon contre l'hôte
Délai: Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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L'occurrence de la GVHD (manifestations aiguës et chroniques de la GVHD définies selon le consensus NIH avec notation), Première ligne de traitement : dose cumulée d'exposition systémique aux corticostéroïdes et dose cumulée d'inhibiteurs de la calcineurine et Deuxième ligne de l'exposition au traitement de la GVHD sera évaluée à l'aide de l'autre type de traitement
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Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Dyspnée
Délai: Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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la dyspnée sera évaluée au score NYHA de I à IV (I : aucune, IV : symptomatique au repos)
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Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Test d'étape
Délai: Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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step test : Rythme respiratoire, dyspnée Rythme cardiaque, SaO2 pendant l'exercice.
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Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Syndrome oblitératif de bronchiolite
Délai: Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Les enquêteurs mesureront le nombre de patients présentant un syndrome de bronchiolite oblitérante
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Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Événements indésirables
Délai: Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Les enquêteurs mesureront l'apparition d'infections
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Le critère sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12.
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Fonction pulmonaire
Délai: Le VEMS sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Une pléthysmographie sera réalisée pour mesurer les paramètres pulmonaires : FEV1 (Forced Expiratory Volume)
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Le VEMS sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Fonction pulmonaire
Délai: La CV sera mesurée aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Une pléthysmographie sera réalisée pour mesurer les paramètres pulmonaires : CV (Capacité Vitale)
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La CV sera mesurée aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Fonction pulmonaire
Délai: Le TLC sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Une pléthysmographie sera réalisée pour mesurer les paramètres pulmonaires : TLC (Total Lung Capacity)
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Le TLC sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Fonction pulmonaire
Délai: RV sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Une pléthysmographie sera réalisée pour mesurer les paramètres pulmonaires : VD (Volume Résiduel)
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RV sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Fonction pulmonaire
Délai: La FRC sera mesurée aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Une pléthysmographie sera réalisée pour mesurer les paramètres pulmonaires : CRF (Capacité Résiduelle Fonctionnelle)
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La FRC sera mesurée aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Fonction pulmonaire
Délai: sRaw sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Une pléthysmographie sera réalisée pour mesurer les paramètres pulmonaires : sRaw (Résistance spécifique des voies respiratoires)
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sRaw sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Fonction pulmonaire
Délai: Le DLCO sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Une pléthysmographie sera réalisée pour mesurer les paramètres pulmonaires : DLCO (Capacité de diffusion des Poumons)
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Le DLCO sera mesuré aux mois 0, 1, 3, 6, 9 et 12
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Maladies bronchiques
- Maladies pulmonaires obstructives
- Bronchiolite
- Bronchite
- Troubles respiratoires
- Bronchiolite oblitérante
- Produits chimiques organiques
- Drogues de qualité inférieure
- Préparations pharmaceutiques
- Composés polycycliques
- Amines
- Stéroïdes
- Composés à anneau fusionné
- Alcools
- Alcools amino
- Androstadienes
- Androsténes
- Androstanes
- Éthanolamines
- Phénéthylamines
- Éthylamines
- Combinaisons de médicaments
- Salmeterol xinafoate
- Albuterol
- Fluticasone
- Association médicamenteuse fluticasone-salmétérol
- Drogues contrefaites
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP180600
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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