EP0057 en association avec l'olaparib dans le cancer de l'ovaire avancé

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
2. Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé écrit avant de se soumettre à toute procédure d'étude
3. Espérance de vie > 3 mois, telle qu'estimée par l'investigateur
4. Diagnostic histologiquement confirmé (cytologie seule exclue) de cancer de l'ovaire séreux de haut grade ou de cancer de l'ovaire endométrioïde de haut grade, y compris le cancer primitif du péritoine ou des trompes de Fallope
5. Le statut mutationnel BRCA est connu (germinal et somatique). (Pour les patients en phase 2A, le statut n'a pas besoin d'être connu avant l'inscription)
6. Le statut du DRH est connu. (Pour les patients en phase 2A, le statut n'a pas besoin d'être connu avant l'inscription)
7. Au moins 1 lésion mesurable pour évaluer la réponse selon les critères RECIST v1.1
8. Un échantillon tumoral d'archive doit être disponible. En l'absence d'une biopsie tumorale archivée, une biopsie de tissu tumoral devra être collectée avant l'inscription
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 lors de la sélection

10. Fonction normale des organes et de la moelle osseuse :

    Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

    Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109

    Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 109

    Numération plaquettaire ≥ 100 x 109

    Bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure institutionnelle normale (LSN)

    Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL

    AST et ALT ≤ 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN

    Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockroft-Gault) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

    Les patients ne recevant pas de médicaments anticoagulants doivent avoir un INR ≤ 1,5 et un aPTT ≤ 1,5 x LSN

11. De l'avis de l'investigateur, toutes les autres conditions médicales pertinentes doivent être bien gérées et stables pendant au moins 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude.
12. Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude

13. Contraception : chaque sujet féminin en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (c'est-à-dire une méthode avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an [par exemple, la stérilisation, les implants hormonaux, les injections d'hormones, certains dispositifs intra-utérins, un partenaire vasectomisé, ou pilules contraceptives combinées]) du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'EP0057 ou d'Olaparib, selon la dernière prise. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant l'administration de l'EP0057 le jour 1 de chaque cycle (et ne doivent pas être en lactation). Chaque sujet féminin sera considéré comme étant en âge de procréer à moins qu'il n'ait été stérilisé chirurgicalement par hystérectomie ou ligature bilatérale des trompes/salpingectomie ou qu'il soit ménopausé depuis au moins 1 an.

    Les patients de la cohorte 1 (Phase 2A et 2B) doivent être/avoir :

14. N'a pas reçu plus d'une ligne de traitement antérieure qui doit être une chimiothérapie à base de platine

15. Résistant primaire au platine après la fin de la première ligne de chimiothérapie à base de platine

    Les patients de la cohorte 2 (Phase 2A et 2B) doivent avoir :

16. A reçu au moins 1 traitement antérieur, dont 1 doit être une chimiothérapie à base de platine
17. A reçu un inhibiteur de PARP dans le cadre de l'entretien comme traitement le plus récent suite à une réponse confirmée par RECIST1.1 (CR ou PR) au dernier régime qui doit être une chimiothérapie à base de platine, avec entretien de la réponse par l'inhibiteur de PARP durant ≥ 6 mois , avec une progression ultérieure confirmée de la maladie telle que définie par les critères RECIST v1.1

Critère d'exclusion:

1. Tumeur non épithéliale de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine
2. Tumeurs ovariennes à faible potentiel malin ou de bas grade
3. Traitement antérieur par un inhibiteur de la topoisomérase I
4. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4
5. Traitement concomitant avec Coumadin (warfarine)
6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde, dans les 6 mois précédant C1D1
7. Métastases cérébrales et/ou leptoméningées symptomatiques ou non traitées ou nécessitant un traitement en cours. L'imagerie cérébrale ne doit pas dater de plus de 12 semaines (au début du dépistage). Les résultats avec des résultats anormaux / inattendus de l'IRM cérébrale doivent être discutés avec le moniteur médical dans le cadre du processus de dépistage
8. Traitement anticancéreux systémique pour la maladie à l'étude dans les 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, de la première dose du médicament à l'étude
9. Manifestations toxiques persistantes des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités de grade 2, qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le patient
10. Patients considérés par l'investigateur comme présentant un risque initial plus élevé de développer une nouvelle cystite
11. Patients ayant des antécédents ou des caractéristiques évocatrices de dysplasie de la moelle osseuse ou de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM)
12. QTcF confirmé > 470 msec à l'ECG de dépistage ou syndrome du QT long congénital
13. Recevoir un traitement anticancéreux expérimental simultanément ou dans les 3 semaines ou 5 demi-vies du médicament parent ou de tout métabolite actif, selon la durée la plus longue, avant la première dose du médicament à l'étude
14. Tout signe d'affections systémiques graves ou incontrôlées (par exemple, insuffisance hépatique grave) ou d'affections respiratoires ou cardiaques instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole
15. Hypersensibilité à EP0057 ou à l'un de ses excipients
16. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test n'est pas requis), d'infection active par le SRAS-CoV-2, le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) selon le protocole institutionnel. Le test de dépistage du VHB ou du VHC n'est pas nécessaire, sauf indication clinique ou si le patient a des antécédents d'infection par le VHB ou le VHC. Tous les patients doivent être testés pour une infection active par le SRAS-CoV-2 avec un kit de test de diagnostic approuvé

17. Maladie maligne autre que celle traitée dans cette étude, avec les exceptions suivantes :

    Tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 2 ans précédant le traitement de l'étude

    Cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués

    Toute tumeur maligne considérée comme indolente et qui n'a jamais nécessité de traitement

    Carcinome in situ complètement réséqué de tout type

18. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité, de conformité aux procédures d'étude clinique ou d'interprétation des résultats de l'étude
19. Toute intervention chirurgicale majeure (selon le jugement de l'investigateur) dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
20. Femmes enceintes, susceptibles de devenir enceintes ou allaitantes (où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation)
21. Radiothérapie palliative (par exemple, pour la douleur ou les saignements) dans les 6 semaines précédant la randomisation ou les patients qui n'ont pas complètement récupéré la radiothérapie précédente (grade ≥ 2) des effets de la radiothérapie précédente
22. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

23. Hypersensibilité ou intolérance (pour des raisons de sécurité ou autres) aux inhibiteurs de PARP

    Patients de la cohorte 1 (Phase 2A et 2B) qui :

24. Avoir une maladie primaire réfractaire au platine définie comme une progression au cours du traitement de première ligne avec 4 à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine

    Patients de la cohorte 2 (Phase 2A et 2B) qui :

25. Progression dans les 6 mois pendant le traitement d'entretien par les inhibiteurs de PARP
26. Progrès après la fin du traitement d'entretien par les inhibiteurs de PARP