EP0057 en combinación con olaparib en cáncer de ovario avanzado

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con edad ≥ 18 años al momento del Consentimiento Informado
2. Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de someterse a cualquier procedimiento de estudio
3. Esperanza de vida > 3 meses, estimada por el investigador
4. Diagnóstico confirmado histológicamente (excluida la citología sola) con cáncer de ovario seroso de alto grado o cáncer de ovario endometrioide de alto grado, incluido el cáncer primario peritoneal o de las trompas de Falopio
5. Se conoce el estado mutacional de BRCA (línea germinal y somática). (Para los pacientes en la Fase 2A, no es necesario conocer el estado antes de la inscripción)
6. Se conoce el estatus de DDH. (Para los pacientes en la Fase 2A, no es necesario conocer el estado antes de la inscripción)
7. Al menos 1 lesión medible para evaluar la respuesta según los criterios RECIST v1.1
8. La muestra tumoral de archivo debe estar disponible. En ausencia de una biopsia tumoral de archivo, se deberá recolectar una biopsia de tejido tumoral antes de la inscripción.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en la selección

10. Función normal de órganos y médula ósea:

    Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

    Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109

    Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109

    Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109

    Bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior institucional normal (LSN)

    Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl

    AST y ALT ≤ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN

    Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

    Los pacientes que no reciben medicación anticoagulante deben tener un INR de ≤ 1,5 y un aPTT ≤ 1,5 x ULN

11. En opinión del investigador, todas las demás condiciones médicas relevantes deben estar bien controladas y estables durante al menos 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.
12. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio

13. Anticoncepción: cada mujer en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, un método con una tasa de falla de menos del 1% por año [por ejemplo, esterilización, implantes hormonales, inyecciones de hormonas, algunos dispositivos intrauterinos, pareja vasectomizada, o píldoras anticonceptivas combinadas]) desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis de EP0057 u Olaparib, la última que se haya tomado. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación de EP0057 el día 1 de cada ciclo (y no deben estar lactando). Se considerará que cada mujer está en edad fértil a menos que haya sido esterilizada quirúrgicamente mediante histerectomía o ligadura de trompas bilateral/salpingectomía o haya sido posmenopáusica durante al menos 1 año.

    Los pacientes de la cohorte 1 (Fase 2A y 2B) deben ser/tener:

14. Recibió no más de 1 línea de terapia previa que debe ser quimioterapia basada en platino

15. Resistencia primaria al platino después de completar la quimioterapia de primera línea basada en platino

    Los pacientes de la cohorte 2 (Fase 2A y 2B) deben tener:

16. Recibió al menos 1 línea de tratamiento anterior, 1 de los cuales debe ser quimioterapia basada en platino
17. Recibió un inhibidor de PARP en el entorno de mantenimiento como su tratamiento más reciente luego de una respuesta confirmada por RECIST1.1 (CR o PR) al último régimen que debe ser una quimioterapia basada en platino, con mantenimiento de respuesta por inhibidor de PARP que dura ≥ 6 meses , con posterior progresión confirmada de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST v1.1

Criterio de exclusión:

1. Tumor no epitelial del ovario, la trompa de Falopio o el peritoneo
2. Tumores de ovario de bajo potencial maligno o bajo grado
3. Tratamiento previo con un inhibidor de la topoisomerasa I
4. Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4
5. Tratamiento concurrente con Coumadin (warfarina)
6. Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o infarto de miocardio, dentro de los 6 meses anteriores a C1D1
7. Metástasis cerebrales y/o leptomeníngeas que son sintomáticas o no tratadas o que requieren terapia actual. Las imágenes cerebrales no deben tener más de 12 semanas (al comienzo de la selección). Los resultados con hallazgos anormales/inesperados de la resonancia magnética del cerebro deben analizarse con el monitor médico como parte del proceso de evaluación.
8. Terapia anticancerosa sistémica para la enfermedad en estudio dentro de las 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, de la primera dosis del fármaco del estudio
9. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 2, que en opinión del Investigador no deben excluir al paciente.
10. Pacientes considerados por el investigador con un mayor riesgo inicial de cistitis de nueva aparición
11. Pacientes con antecedentes o características sugestivas de displasia de la médula ósea o síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML)
12. QTcF > 470 mseg confirmado en el ECG de cribado o síndrome de QT prolongado congénito
13. Recibir un tratamiento contra el cáncer en investigación al mismo tiempo o dentro de las 3 semanas o 5 semividas del fármaco original o cualquier metabolito activo, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Cualquier evidencia de condiciones sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o no compensadas que hagan que el paciente no desee participar en el estudio o que puedan poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
15. Hipersensibilidad a EP0057 o a alguno de sus excipientes
16. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requieren pruebas), infección activa por SARS-CoV-2, virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) según el protocolo institucional. No es necesario realizar pruebas para el estado de VHB o VHC a menos que esté clínicamente indicado o el paciente tenga antecedentes de infección por VHB o VHC. Todos los pacientes deben someterse a una prueba de infección activa por SARS-CoV-2 con un kit de prueba de diagnóstico aprobado.

17. Enfermedad maligna distinta a la que se trata en este estudio, con las siguientes excepciones:

    Neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los 2 años anteriores al tratamiento del estudio

    Cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados

    Cualquier malignidad que se considere indolente y que nunca haya requerido tratamiento

    Carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo

18. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o interpretación de los resultados del estudio.
19. Cualquier procedimiento quirúrgico importante (a juicio del investigador) dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
20. Mujeres embarazadas, con probabilidad de quedar embarazadas o lactantes (donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación)
21. Radioterapia paliativa (p. ej., para el dolor o el sangrado) en las 6 semanas previas a la aleatorización o pacientes que no se han recuperado por completo de la radioterapia previa (Grado ≥ 2) de los efectos de la radioterapia previa
22. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) Nota: Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)

23. Hipersensibilidad o intolerancia (por seguridad u otras razones) a los inhibidores de PARP

    Pacientes de la cohorte 1 (Fase 2A y 2B) que:

24. Tener enfermedad primaria refractaria al platino definida como progresión durante el tratamiento de primera línea con 4-6 ciclos de quimioterapia basada en platino

    Pacientes de la cohorte 2 (Fase 2A y 2B) que:

25. Progreso dentro de los 6 meses durante el tratamiento de mantenimiento con inhibidores de PARP
26. Progreso después de completar el tratamiento de mantenimiento con inhibidores de PARP