EP0057 em combinação com olaparibe em câncer de ovário avançado

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idade ≥ 18 anos no momento do Consentimento Informado
2. Capacidade de entender e fornecer consentimento informado por escrito antes de se submeter a qualquer procedimento do estudo
3. Expectativa de vida de > 3 meses, conforme estimado pelo investigador
4. Diagnóstico confirmado histologicamente (excluída apenas citologia) com câncer de ovário seroso de alto grau ou câncer de ovário endometrioide de alto grau, incluindo câncer primário de peritoneal ou trompa de Falópio
5. O status mutacional do BRCA é conhecido (germline e somático). (Para pacientes na Fase 2A, o status não precisa ser conhecido antes da inscrição)
6. O status de HRD é conhecido. (Para pacientes na Fase 2A, o status não precisa ser conhecido antes da inscrição)
7. Pelo menos 1 lesão mensurável para avaliar a resposta pelos critérios RECIST v1.1
8. Amostra de tumor de arquivo deve estar disponível. Na ausência de uma biópsia de tumor de arquivo, uma biópsia de tecido tumoral precisará ser coletada antes da inscrição
9. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem

10. Função normal dos órgãos e da medula óssea:

    Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

    Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109

    Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109

    Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109

    Bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior normal institucional (LSN)

    Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL

    AST e ALT ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN

    Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada > 50 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockroft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

    Os pacientes que não recebem medicação anticoagulante devem ter um INR ≤ 1,5 e um aPTT ≤ 1,5 x LSN

11. Na opinião do investigador, todas as outras condições médicas relevantes devem ser bem administradas e estáveis ​​por pelo menos 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo
12. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo

13. Contracepção: Cada mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, um método com menos de 1% de taxa de falha ao ano [por exemplo, esterilização, implantes hormonais, injeções hormonais, alguns dispositivos intrauterinos, parceiro vasectomizado, ou pílulas anticoncepcionais combinadas]) da triagem até 6 meses após a última dose de EP0057 ou Olaparib, o que foi tomado por último. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro negativo na triagem e um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 24 horas antes da dosagem de EP0057 no dia 1 de cada ciclo (e não devem estar amamentando). Cada paciente do sexo feminino será considerada em idade fértil, a menos que tenha sido esterilizada cirurgicamente por histerectomia ou laqueadura/salpingectomia bilateral ou esteja na pós-menopausa há pelo menos 1 ano.

    Os pacientes da Coorte 1 (Fase 2A e 2B) devem ser/ter:

14. Recebeu não mais do que 1 linha anterior de terapia, que deve ser quimioterapia à base de platina

15. Resistente à platina primária após a conclusão da quimioterapia de primeira linha à base de platina

    Os pacientes da Coorte 2 (Fase 2A e 2B) devem ter:

16. Recebeu pelo menos 1 linha de tratamento anterior, 1 das quais deve ser quimioterapia à base de platina
17. Recebeu um inibidor de PARP no cenário de manutenção como seu tratamento mais recente após uma resposta confirmada por RECIST1.1 (CR ou PR) ao último esquema que deve ser uma quimioterapia à base de platina, com manutenção da resposta por inibidor de PARP com duração ≥ 6 meses , com subsequente confirmação de progressão da doença conforme definido pelos critérios RECIST v1.1

Critério de exclusão:

1. Tumor não epitelial do ovário, trompa de falópio ou peritônio
2. Tumores ovarianos de baixo potencial maligno ou baixo grau
3. Tratamento prévio com um inibidor da topoisomerase I
4. Inibidores ou indutores potentes do CYP3A4
5. Tratamento concomitante com Coumadin (varfarina)
6. História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou infarto do miocárdio, dentro de 6 meses antes de C1D1
7. Metástases cerebrais e/ou leptomeníngeas sintomáticas ou não tratadas ou que requerem terapia atual. A imagem cerebral não deve ter mais de 12 semanas (no início da triagem). Resultados com achados anormais/inesperados de ressonância magnética cerebral devem ser discutidos com o Monitor Médico como parte do processo de triagem
8. Terapia anticancerígena sistêmica para a doença em estudo dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, da primeira dose do medicamento do estudo
9. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades de grau 2, que na opinião do investigador não devem excluir o paciente
10. Pacientes considerados pelo investigador como tendo um risco basal mais alto para cistite de início recente
11. Pacientes com história ou características sugestivas de displasia da medula óssea ou síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)
12. QTcF confirmado > 470 ms no ECG de triagem ou síndrome do QT longo congênito
13. Receber um tratamento anti-câncer em investigação simultaneamente ou dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento original ou de qualquer metabólito ativo, o que for mais longo, antes da primeira dose do medicamento em estudo
14. Qualquer evidência de condições sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, insuficiência hepática grave) ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais que tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que possam comprometer a conformidade com o protocolo
15. Hipersensibilidade ao EP0057 ou a qualquer um de seus excipientes
16. História conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (o teste não é necessário), infecção ativa por SARS-CoV-2, vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) de acordo com o protocolo institucional. O teste para HBV ou HCV não é necessário, a menos que seja clinicamente indicado ou o paciente tenha histórico de infecção por HBV ou HCV. Todos os pacientes devem ser testados para uma infecção ativa por SARS-CoV-2 com um kit de teste de diagnóstico aprovado

17. Doença maligna diferente daquela que está sendo tratada neste estudo, com as seguintes exceções:

    Malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 2 anos antes do tratamento do estudo

    Câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado

    Qualquer malignidade considerada indolente e que nunca tenha necessitado de terapia

    Carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo

18. Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, conformidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo
19. Qualquer procedimento cirúrgico importante (a critério do investigador) dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
20. Mulheres grávidas, com probabilidade de engravidar ou lactantes (onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação)
21. Radioterapia paliativa (por exemplo, para dor ou sangramento) dentro de 6 semanas antes da randomização ou pacientes que não recuperaram completamente a radioterapia anterior (Grau ≥ 2) dos efeitos da radioterapia anterior
22. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência) Observação: pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos

23. Hipersensibilidade ou intolerância (devido à segurança ou outros motivos) aos inibidores de PARP

    Pacientes da Coorte 1 (Fase 2A e 2B) que:

24. Ter doença refratária primária à platina definida como progressão durante o tratamento de primeira linha com 4-6 ciclos de quimioterapia à base de platina

    Pacientes da Coorte 2 (Fase 2A e 2B) que:

25. Progresso dentro de 6 meses durante o tratamento de manutenção com inibidor de PARP
26. Progresso após a conclusão do tratamento de manutenção com inibidor de PARP