EP0057 in combinatie met Olaparib bij gevorderde eierstokkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van ≥ 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming
2. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven voorafgaand aan het ondergaan van studieprocedures
3. Levensverwachting van > 3 maanden, geschat door de onderzoeker
4. Histologisch bevestigde diagnose (exclusief cytologie) met hooggradig sereus ovariumcarcinoom of hooggradig endometrioïde ovariumcarcinoom, inclusief primair peritoneaal of eileidercarcinoom
5. BRCA-mutatiestatus is bekend (kiemlijn en somatisch). (Voor patiënten in fase 2A hoeft de status niet bekend te zijn voorafgaand aan inschrijving)
6. HRD-status is bekend. (Voor patiënten in fase 2A hoeft de status niet bekend te zijn voorafgaand aan inschrijving)
7. Ten minste 1 meetbare laesie om respons te beoordelen aan de hand van RECIST v1.1-criteria
8. Er moet een gearchiveerd tumormonster beschikbaar zijn. Bij afwezigheid van een gearchiveerde tumorbiopsie, moet voorafgaand aan de inschrijving een tumorweefselbiopsie worden afgenomen
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1 bij screening

10. Normale orgaan- en beenmergfunctie:

    Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109

    Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109

    Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109

    Totaal bilirubine ≤ 1,5 institutionele bovengrens normaal (ULN)

    Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl

    ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in dat geval moeten ze ≤ 5 x ULN zijn

    Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring > 50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockroft-Gault) voor patiënten met een creatininespiegel boven de instellingsnorm

    Patiënten die geen antistollingsmedicatie krijgen, moeten een INR van ≤ 1,5 en een aPTT ≤ 1,5 x ULN hebben

11. Naar de mening van de onderzoeker moeten alle andere relevante medische aandoeningen goed onder controle zijn en stabiel zijn gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Bereid en in staat om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit studieprotocol

13. Anticonceptie: Elke vrouw die zwanger kan worden, moet ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een methode met minder dan 1% faalpercentage per jaar [bijv. sterilisatie, hormoonimplantaten, hormooninjecties, sommige spiraaltjes, gesteriliseerde partner, of gecombineerde anticonceptiepil]) vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste dosis EP0057 of Olaparib, afhankelijk van welke het laatst is ingenomen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 24 uur vóór toediening van EP0057 op dag 1 van elke cyclus (en mogen geen borstvoeding geven). Elke vrouwelijke proefpersoon wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch is gesteriliseerd door middel van hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders/salpingectomie of ten minste 1 jaar postmenopauzaal is geweest.

    Cohort 1-patiënten (fase 2A en 2B) moeten zijn/hebben:

14. Niet meer dan 1 eerdere lijn van therapie ontvangen die op platina gebaseerde chemotherapie moet zijn

15. Primair platinaresistent na voltooiing van eerstelijns chemotherapie op basis van platina

    Cohort 2-patiënten (fase 2A en 2B) moeten beschikken over:

16. Minstens 1 eerdere behandelingslijn gehad, waarvan 1 op platina gebaseerde chemotherapie
17. Kregen een PARP-remmer in de onderhoudssetting als hun meest recente behandeling na een bevestigde respons door RECIST1.1 (CR of PR) op het laatste regime dat een op platina gebaseerde chemotherapie moet zijn, met behoud van respons door PARP-remmer die ≥ 6 maanden aanhoudt , met daaropvolgende bevestigde ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1-criteria

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-epitheliale tumor van de eierstok, de eileider of het peritoneum
2. Eierstoktumoren met een laag kwaadaardig potentieel of een lage graad
3. Voorafgaande behandeling met een topoisomerase I-remmer
4. Krachtige remmers of inductoren van CYP3A4
5. Gelijktijdige behandeling met Coumadin (Warfarine)
6. Geschiedenis van een beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of myocardinfarct, binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1
7. Hersen- en/of leptomeningeale metastasen die symptomatisch of onbehandeld zijn of waarvoor actuele therapie nodig is. Beeldvorming van de hersenen mag niet ouder zijn dan 12 weken (bij aanvang screening). Resultaten met abnormale/onverwachte bevindingen van hersen-MRI moeten worden besproken met de medische monitor als onderdeel van het screeningproces
8. Systemische antikankertherapie voor de onderzochte ziekte binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen. Uitzonderingen hierop zijn alopecia of bepaalde Graad 2 toxiciteiten, die naar de mening van de Onderzoeker de patiënt niet mogen uitsluiten
10. Patiënten die door de onderzoeker worden beschouwd als een hoger basisrisico voor nieuwe cystitis
11. Patiënten met een voorgeschiedenis of kenmerken die wijzen op beenmergdysplasie of myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML)
12. Bevestigde QTcF > 470 msec bij screening-ECG of congenitaal lang QT-syndroom
13. Gelijktijdig of binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden van het moedergeneesmiddel of een actieve metaboliet, welke van de twee het langst is, een onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker krijgen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische aandoeningen (bijv. ernstige leverfunctiestoornis) of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de patiënt onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
15. Overgevoeligheid voor EP0057 of een van de hulpstoffen
16. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (testen is niet vereist), actieve infectie met SARS-CoV-2, hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) volgens instellingsprotocol. Testen op HBV- of HCV-status is niet nodig, tenzij klinisch geïndiceerd of de patiënt een voorgeschiedenis van HBV- of HCV-infectie heeft. Alle patiënten moeten worden getest op een actieve SARS-CoV-2-infectie met een goedgekeurde diagnostische testkit

17. Maligne ziekte anders dan die welke in dit onderzoek wordt behandeld, met de volgende uitzonderingen:

    Maligniteiten die curatief zijn behandeld en niet zijn teruggekomen binnen 2 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling

    Volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelhuidkanker

    Elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd en waarvoor nooit therapie nodig was

    Volledig gereseceerd carcinoom in situ van elk type

18. Elke medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege veiligheidsoverwegingen, naleving van klinische studieprocedures of interpretatie van onderzoeksresultaten
19. Elke grote chirurgische ingreep (naar het oordeel van de onderzoeker) binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Zwanger, waarschijnlijk zwanger of zogende vrouwen (waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap)
21. Palliatieve radiotherapie (bijv. voor pijn of bloeding) binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie of patiënten die eerdere radiotherapie (graad ≥ 2) niet volledig hersteld hebben van de effecten van eerdere radiotherapie
22. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker) Opmerking: Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan

23. Overgevoeligheid of intolerantie (vanwege veiligheid of andere redenen) voor PARP-remmers

    Cohort 1-patiënten (fase 2A en 2B) die:

24. Primaire platina-refractaire ziekte hebben, gedefinieerd als progressie tijdens eerstelijnsbehandeling met 4-6 cycli van op platina gebaseerde chemotherapie

    Cohort 2-patiënten (fase 2A en 2B) die:

25. Vooruitgang binnen 6 maanden tijdens onderhoudsbehandeling met PARP-remmers
26. Vooruitgang na voltooiing van de onderhoudsbehandeling met PARP-remmers