EP0057 в комбинации с олапарибом при распространенном раке яичников

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте ≥ 18 лет на момент информированного согласия
2. Способность понимать и предоставлять письменное информированное согласие до прохождения любых процедур исследования
3. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, по оценке исследователя
4. Гистологически подтвержденный диагноз (только цитологическое исследование исключено) с серозным раком яичников высокой степени злокачественности или эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности, включая первичный рак брюшины или фаллопиевой трубы
5. Мутационный статус BRCA известен (зародышевый и соматический). (Для пациентов в фазе 2A статус не обязательно должен быть известен до регистрации)
6. Статус HRD известен. (Для пациентов в фазе 2A статус не обязательно должен быть известен до регистрации)
7. По крайней мере 1 измеримое поражение для оценки ответа по критериям RECIST v1.1
8. Должен быть доступен архивный образец опухоли. При отсутствии архивной биопсии опухоли перед включением в исследование необходимо будет взять биопсию опухолевой ткани.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1 при скрининге

10. Нормальная функция органов и костного мозга:

    Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

    Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109

    Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109

    Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109

    Общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы установленной нормы (ВГН)

    Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл

    АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть ≤ 5 х ВГН

    Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

    Пациенты, не получающие антикоагулянты, должны иметь МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН.

11. По мнению исследователя, все другие соответствующие медицинские состояния должны быть хорошо контролируемыми и стабильными в течение как минимум 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
12. Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования

13. Контрацепция: Каждая женщина детородного возраста должна дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (т. е. метода с частотой неудач менее 1% в год [например, стерилизация, гормональные имплантаты, инъекции гормонов, некоторые внутриматочные средства, вазэктомия партнера, или комбинированные противозачаточные таблетки]) от скрининга до 6 месяцев после последней дозы EP0057 или олапариба, в зависимости от того, что было принято последним. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до введения дозы EP0057 в 1-й день каждого цикла (и не должны быть в период лактации). Каждая женщина-субъект будет считаться детородной, если она не была хирургически стерилизована путем гистерэктомии или двусторонней перевязки маточных труб/сальпингэктомии или не находилась в постменопаузе не менее 1 года.

    Пациенты группы 1 (этапы 2A и 2B) должны иметь/иметь:

14. Получил не более 1 предыдущей линии терапии, которая должна быть химиотерапией на основе платины.

15. Первичная устойчивость к платине после завершения первой линии химиотерапии на основе платины

    Пациенты группы 2 (фазы 2A и 2B) должны иметь:

16. Получил по крайней мере 1 предшествующую линию лечения, 1 из которых должна быть химиотерапией на основе платины.
17. Получали ингибитор PARP в качестве поддерживающей терапии в качестве последнего лечения после подтвержденного ответа по RECIST1.1 (CR или PR) на последний режим, который должен представлять собой химиотерапию на основе платины, с поддержанием ответа ингибитором PARP продолжительностью ≥ 6 месяцев. с последующим подтвержденным прогрессированием заболевания в соответствии с критериями RECIST v1.1

Критерий исключения:

1. Неэпителиальная опухоль яичника, маточной трубы или брюшины
2. Опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом или низкой степенью злокачественности
3. Предварительное лечение ингибитором топоизомеразы I
4. Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4
5. Параллельное лечение кумадином (варфарином)
6. История инсульта, транзиторной ишемической атаки или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до C1D1
7. Метастазы в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы, которые являются симптоматическими или не лечатся или требуют текущей терапии. Снимок головного мозга не должен быть старше 12 недель (на момент начала скрининга). Результаты с аномальными/неожиданными результатами МРТ головного мозга следует обсудить с медицинским монитором в рамках процесса скрининга.
8. Системная противораковая терапия исследуемого заболевания в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, после первой дозы исследуемого препарата
9. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения. Исключениями являются алопеция или некоторые виды токсичности 2 степени, которые, по мнению исследователя, не должны исключать пациента.
10. Пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют более высокий исходный риск развития нового цистита.
11. Пациенты с историей или признаками, свидетельствующими о дисплазии костного мозга, миелодиспластическом синдроме (МДС) или остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)
12. Подтвержденный интервал QTcF > 470 мс при скрининговой ЭКГ или врожденный синдром удлиненного интервала QT
13. Прием исследуемого противоракового лечения одновременно или в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения либо исходного препарата, либо любого активного метаболита, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
14. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелой печеночной недостаточности) или текущих нестабильных или некомпенсированных респираторных или сердечных заболеваний, которые делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
15. Повышенная чувствительность к EP0057 или любому из его вспомогательных веществ.
16. Известная история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется), активная инфекция SARS-CoV-2, вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) в соответствии с институциональным протоколом. Тестирование на статус HBV или HCV не требуется, если нет клинических показаний или у пациента в анамнезе есть инфекция HBV или HCV. Все пациенты должны пройти тестирование на активную инфекцию SARS-CoV-2 с помощью утвержденного диагностического набора.

17. Злокачественное заболевание, отличное от того, которое лечится в этом исследовании, со следующими исключениями:

    Злокачественные новообразования, пролеченные радикально и не рецидивировавшие в течение 2 лет до начала исследуемого лечения.

    Полностью удаленный базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи

    Любое злокачественное новообразование, считающееся индолентным и никогда не требующее терапии

    Полностью удаленная карцинома in situ любого типа

18. Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, препятствует участию пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности, соблюдения процедур клинического исследования или интерпретации результатов исследования.
19. Любая серьезная хирургическая процедура (по мнению исследователя) в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
20. Беременные, способные забеременеть или кормящие женщины (где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности)
21. Паллиативная лучевая терапия (например, при боли или кровотечении) в течение 6 недель до рандомизации или пациенты, которые не полностью восстановились после предыдущей лучевой терапии (Степень ≥ 2) от последствий предыдущей лучевой терапии
22. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще) Примечание: допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).

23. Повышенная чувствительность или непереносимость (по соображениям безопасности или по другим причинам) ингибиторов PARP.

    Группа пациентов 1 (этапы 2A и 2B), которые:

24. Имеют первичное платинорезистентное заболевание, определяемое как прогрессирование во время лечения первой линии с 4-6 циклами химиотерапии на основе платины.

    Группа 2 пациентов (этапы 2A и 2B), которые:

25. Прогресс в течение 6 месяцев при поддерживающей терапии ингибитором PARP
26. Прогресс после завершения поддерживающей терапии ингибитором PARP