EP0057 in Kombination mit Olaparib bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
2. Fähigkeit, vor Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
3. Lebenserwartung von > 3 Monaten, wie vom Prüfarzt geschätzt
4. Histologisch gesicherte Diagnose (Zytologie allein ausgeschlossen) mit hochgradigem serösem Ovarialkarzinom oder hochgradigem endometrioidem Ovarialkarzinom, einschließlich primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs
5. Der BRCA-Mutationsstatus ist bekannt (Keimbahn und somatisch). (Bei Patienten in Phase 2A muss der Status vor der Aufnahme nicht bekannt sein)
6. Der HRD-Status ist bekannt. (Bei Patienten in Phase 2A muss der Status vor der Aufnahme nicht bekannt sein)
7. Mindestens 1 messbare Läsion zur Beurteilung des Ansprechens nach RECIST v1.1-Kriterien
8. Eine archivierte Tumorprobe muss verfügbar sein. In Ermangelung einer archivierten Tumorbiopsie muss vor der Aufnahme eine Tumorgewebebiopsie entnommen werden
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 beim Screening

10. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion:

    Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109

    Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109

    Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109

    Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze normal (ULN)

    Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl

    AST und ALT ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein

    Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet mit der Cockroft-Gault-Formel) für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert

    Patienten, die keine gerinnungshemmenden Medikamente erhalten, müssen eine INR von ≤ 1,5 und eine aPTT von ≤ 1,5 x ULN haben

11. Nach Meinung des Prüfarztes müssen alle anderen relevanten Erkrankungen mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments gut behandelt und stabil sein
12. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen

13. Empfängnisverhütung: Jede Frau im gebärfähigen Alter muss zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (d. h. eine Methode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr [z. B. Sterilisation, Hormonimplantate, Hormoninjektionen, einige Intrauterinpessaren, Vasektomie des Partners, oder kombinierte Antibabypillen]) vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis von EP0057 oder Olaparib, je nachdem, was zuletzt eingenommen wurde. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und innerhalb von 24 Stunden vor der EP0057-Dosierung an Tag 1 jedes Zyklus einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen (und dürfen nicht stillen). Jede weibliche Probandin gilt als gebärfähig, es sei denn, sie wurde chirurgisch durch Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur/Salpingektomie sterilisiert oder war mindestens 1 Jahr postmenopausal.

    Patienten der Kohorte 1 (Phase 2A und 2B) müssen sein/haben:

14. Hat nicht mehr als 1 vorherige Therapielinie erhalten, die eine platinbasierte Chemotherapie sein muss

15. Primär platinresistent nach Abschluss einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie

    Patienten der Kohorte 2 (Phase 2A und 2B) müssen Folgendes haben:

16. Hat mindestens 1 vorherige Behandlungslinie erhalten, von denen 1 eine platinbasierte Chemotherapie sein muss
17. Erhalten eines PARP-Inhibitors in der Erhaltungseinstellung als letzte Behandlung nach einem bestätigten Ansprechen durch RECIST1.1 (CR oder PR) auf das letzte Regime, das eine platinbasierte Chemotherapie sein muss, wobei das Ansprechen durch den PARP-Inhibitor ≥ 6 Monate anhält , mit nachfolgender bestätigter Krankheitsprogression gemäß den Kriterien von RECIST v1.1

Ausschlusskriterien:

1. Nicht-epithelialer Tumor des Eierstocks, des Eileiters oder des Bauchfells
2. Ovarialtumoren mit geringem bösartigem Potenzial oder niedrigem Grad
3. Vorbehandlung mit einem Topoisomerase-I-Hemmer
4. Potente Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4
5. Gleichzeitige Behandlung mit Coumadin (Warfarin)
6. Vorgeschichte von Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
7. Hirn- und/oder leptomeningeale Metastasen, die symptomatisch oder unbehandelt sind oder eine laufende Therapie erfordern. Die Bildgebung des Gehirns darf nicht älter als 12 Wochen (zu Beginn des Screenings) sein. Ergebnisse mit anormalen/unerwarteten Befunden der MRT des Gehirns sollten im Rahmen des Screening-Prozesses mit dem medizinischen Monitor besprochen werden
8. Systemische Krebstherapie für die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, der ersten Dosis des Studienmedikaments
9. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Alopezie oder bestimmte Grad-2-Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten nicht ausschließen sollten
10. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein höheres Ausgangsrisiko für neu auftretende Zystitis haben
11. Patienten mit Knochenmarkdysplasie oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) in der Anamnese oder Anzeichen, die darauf hindeuten
12. Bestätigtes QTcF > 470 ms im Screening-EKG oder angeborenes langes QT-Syndrom
13. Erhalt einer Prüfbehandlung gegen Krebs gleichzeitig oder innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten entweder des Ausgangsmedikaments oder eines aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
14. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten
15. Überempfindlichkeit gegen EP0057 oder einen der sonstigen Bestandteile
16. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (kein Test erforderlich), aktive Infektion mit SARS-CoV-2, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) gemäß institutionellem Protokoll. Tests auf den HBV- oder HCV-Status sind nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert oder der Patient hat eine Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion. Alle Patienten sollten mit einem zugelassenen diagnostischen Testkit auf eine aktive SARS-CoV-2-Infektion getestet werden

17. Andere bösartige Erkrankungen als die in dieser Studie behandelten, mit den folgenden Ausnahmen:

    Malignome, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor der Studienbehandlung nicht wieder aufgetreten sind

    Vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut

    Jede bösartige Erkrankung, die als indolent angesehen wird und nie eine Therapie erfordert hat

    Vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art

18. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken, der Einhaltung klinischer Studienverfahren oder der Interpretation von Studienergebnissen verhindern würde
19. Jeder größere chirurgische Eingriff (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
20. Schwangere, voraussichtlich schwangere oder stillende Frauen (wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist)
21. Palliative Strahlentherapie (z. B. bei Schmerzen oder Blutungen) innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung oder bei Patienten, die sich von den Wirkungen der vorherigen Strahlentherapie nicht vollständig erholt haben (Grad ≥ 2).
22. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger) Hinweis: Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt

23. Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit (aus Sicherheits- oder anderen Gründen) gegenüber PARP-Hemmern

    Patienten der Kohorte 1 (Phase 2A und 2B), die:

24. Haben Sie eine primäre platinrefraktäre Erkrankung, definiert als Progression während der Erstlinienbehandlung mit 4-6 Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie

    Patienten der Kohorte 2 (Phase 2A und 2B), die:

25. Fortschritt innerhalb von 6 Monaten während der PARP-Hemmer-Erhaltungstherapie
26. Fortschritt nach Abschluss der PARP-Hemmer-Erhaltungstherapie