EP0057 in combinazione con Olaparib nel carcinoma ovarico avanzato

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
2. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto prima di sottoporsi a qualsiasi procedura di studio
3. Aspettativa di vita > 3 mesi, come stimata dallo sperimentatore
4. Diagnosi istologicamente confermata (solo citologia esclusa) di carcinoma ovarico sieroso di alto grado o carcinoma ovarico endometrioide di alto grado, incluso carcinoma peritoneale primario o delle tube di Falloppio
5. Lo stato mutazionale di BRCA è noto (linea germinale e somatica). (Per i pazienti in fase 2A, non è necessario conoscere lo stato prima dell'arruolamento)
6. Lo stato di HRD è noto. (Per i pazienti in fase 2A, non è necessario conoscere lo stato prima dell'arruolamento)
7. Almeno 1 lesione misurabile per valutare la risposta secondo i criteri RECIST v1.1
8. Deve essere disponibile un campione di tumore archiviato. In assenza di una biopsia tumorale d'archivio, sarà necessario raccogliere una biopsia del tessuto tumorale prima dell'arruolamento
9. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening

10. Normale funzione degli organi e del midollo osseo:

    Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109

    Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109

    Conta piastrinica ≥ 100 x 109

    Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore istituzionale normale (ULN)

    Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL

    AST e ALT ≤ 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN

    Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

    I pazienti che non ricevono farmaci anticoagulanti devono avere un INR ≤ 1,5 e un aPTT ≤ 1,5 x ULN

11. Secondo l'opinione dello sperimentatore, tutte le altre condizioni mediche rilevanti devono essere ben gestite e stabili per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
12. - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio

13. Contraccezione: ogni soggetto di sesso femminile in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vale a dire un metodo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno [ad esempio, sterilizzazione, impianti ormonali, iniezioni di ormoni, alcuni dispositivi intrauterini, partner vasectomizzato, o pillola anticoncezionale combinata]) dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di EP0057 o Olaparib, a seconda di quale sia stata assunta per ultima. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima della somministrazione di EP0057 il giorno 1 di ciascun ciclo (e non devono essere in allattamento). Ogni soggetto di sesso femminile sarà considerato in età fertile a meno che non sia stata sterilizzata chirurgicamente mediante isterectomia o legatura delle tube bilaterale/salpingectomia o sia in postmenopausa da almeno 1 anno.

    I pazienti della coorte 1 (Fase 2A e 2B) devono essere/avere:

14. - Ricevuto non più di 1 precedente linea di terapia che deve essere chemioterapia a base di platino

15. Resistente al platino primario dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino

    I pazienti della coorte 2 (Fase 2A e 2B) devono avere:

16. Ha ricevuto almeno 1 linea di trattamento precedente, 1 delle quali deve essere chemioterapia a base di platino
17. Ricevuto un inibitore di PARP nel contesto di mantenimento come trattamento più recente a seguito di una risposta confermata da RECIST1.1 (CR o PR) all'ultimo regime che deve essere una chemioterapia a base di platino, con mantenimento della risposta da parte dell'inibitore di PARP della durata di ≥ 6 mesi , con successiva progressione della malattia confermata come definita dai criteri RECIST v1.1

Criteri di esclusione:

1. Tumore non epiteliale dell'ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo
2. Tumori ovarici di basso potenziale maligno o di basso grado
3. Precedente trattamento con un inibitore della topoisomerasi I
4. Potenti inibitori o induttori del CYP3A4
5. Trattamento concomitante con Coumadin (Warfarin)
6. Storia di ictus, attacco ischemico transitorio o infarto del miocardio, nei 6 mesi precedenti a C1D1
7. Metastasi cerebrali e/o leptomeningee sintomatiche o non trattate o che richiedono una terapia attuale. L'imaging cerebrale non deve essere più vecchio di 12 settimane (all'inizio dello screening). I risultati con risultati anomali/inaspettati della risonanza magnetica cerebrale devono essere discussi con il Medical Monitor come parte del processo di screening
8. Terapia antitumorale sistemica per la malattia in studio entro 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, della prima dose del farmaco in studio
9. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti. Eccezioni a questo sono l'alopecia o alcune tossicità di grado 2, che secondo l'opinione dello sperimentatore non dovrebbero escludere il paziente
10. Pazienti considerati dallo sperimentatore a rischio basale più elevato di cistite di nuova insorgenza
11. Pazienti con anamnesi, o caratteristiche indicative, di displasia del midollo osseo o sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)
12. QTcF confermato > 470 msec all'ECG di screening o sindrome congenita del QT lungo
13. Ricezione di un trattamento antitumorale sperimentale in concomitanza o entro 3 settimane o 5 emivite del farmaco progenitore o di qualsiasi metabolita attivo, qualunque sia il più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio
14. Qualsiasi evidenza di condizioni sistemiche gravi o incontrollate (ad es. grave insufficienza epatica) o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate che rendano indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbero compromettere la conformità al protocollo
15. Ipersensibilità a EP0057 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
16. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non richiesto), infezione attiva da SARS-CoV-2, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) secondo il protocollo istituzionale. Il test per lo stato di HBV o HCV non è necessario a meno che non sia clinicamente indicato o il paziente abbia una storia di infezione da HBV o HCV. Tutti i pazienti devono essere testati per un'infezione attiva da SARS-CoV-2 con un kit di test diagnostici approvato

17. Malattia maligna diversa da quella trattata in questo studio, con le seguenti eccezioni:

    Neoplasie che sono state trattate in modo curativo e che non si sono ripresentate entro 2 anni prima del trattamento in studio

    Tumori cutanei a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati

    Qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto terapia

    Carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo

18. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, rispetto delle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio
19. - Qualsiasi procedura chirurgica maggiore (a giudizio dello sperimentatore) entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
20. Donne in gravidanza, a rischio di gravidanza o in allattamento (dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione)
21. Radioterapia palliativa (ad esempio, per dolore o sanguinamento) entro 6 settimane prima della randomizzazione o pazienti che non si sono completamente ripresi dalla precedente radioterapia (grado ≥ 2) dagli effetti della precedente radioterapia
22. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente) Nota: i pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX) sono ammessi

23. Ipersensibilità o intolleranza (dovuta alla sicurezza o per altri motivi) agli inibitori di PARP

    Pazienti della coorte 1 (Fase 2A e 2B) che:

24. Avere malattia primaria refrattaria al platino definita come progressione durante il trattamento di prima linea con 4-6 cicli di chemioterapia a base di platino

    Pazienti della coorte 2 (Fase 2A e 2B) che:

25. Progressi entro 6 mesi durante il trattamento di mantenimento con inibitori di PARP
26. Progressi dopo il completamento del trattamento di mantenimento con inibitori di PARP