Cancer du sein ER+/HER2- localement avancé ou métastatique (étude ENZENO) (ENZENO)
Une étude multicentrique de phase 1/2, ouverte, visant à évaluer l'innocuité, la tolérance, l'activité antitumorale préliminaire, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du ZB716 en monothérapie et en association avec le palbociclib chez des patientes présentant des récepteurs aux œstrogènes positifs, HER2-négatifs localement avancés ou Cancer du sein métastatique
Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein ER-positif, HER2-négatif, le blocage de la voie ER s'est avéré être une approche anticancéreuse efficace. Ces patients ont montré une bonne réponse à l'hormonothérapie.
Le fulvestrant, le SERD approuvé en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de CDK4/6, a montré un bénéfice clinique supérieur par rapport aux autres thérapies endocriniennes. Le fulvestrant présente un mécanisme d'action différentiel par rapport à d'autres thérapies endocriniennes, telles que le tamoxifène, les inhibiteurs de l'aromatase, ce qui indique qu'un blocage direct de l'ER pourrait entraîner une meilleure activité clinique.
Cependant, en raison de sa voie d'administration par injection intramusculaire, l'application clinique est limitée, en particulier avec une utilisation à long terme. De plus, une dose plus élevée de fulvestrant à 500 mg a montré une meilleure survie globale qu'une dose plus faible à 250 mg, ce qui suggère qu'une modulation plus profonde de la voie ER pourrait tirer un meilleur bénéfice clinique. Par conséquent, un SERD avec une biodisponibilité orale améliorée et un bon profil de sécurité qui permet son surdosage devrait permettre d'obtenir un résultat clinique plus satisfaisant avec une meilleure conformité de l'utilisation clinique.
Les données précliniques indiquent que le ZB716 est un nouveau dégradeur sélectif de l'ERα biodisponible par voie orale avec un antagonisme total de l'ER qui démontre des propriétés supérieures à celles du Fulvestrant. Ainsi, il a le potentiel d'être une thérapie efficace pour les patientes atteintes d'un cancer du sein ER-positif.
C'est la première fois que le ZB716 sera administré à l'homme. L'objectif principal de cette étude est d'obtenir des données sur l'innocuité et la tolérabilité lorsque le ZB716 est administré par voie orale en monothérapie et en association avec le palbociclib à des sujets atteints d'un cancer du sein avancé ER-positif, HER2 négatif. Ces informations, ainsi que les données pharmacocinétiques, aideront à établir les doses et le schéma posologique adaptés aux futures études chez les patients. L'effet PD de ZB716 sur les biomarqueurs sélectionnés pour l'induction du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (4β hydroxycholestérol) et l'expression de ER, PgR et Ki67 sera également étudié. L'effet du ZB716 sur l'activité antitumorale, mesuré par le taux de réponse objective (ORR), le taux de bénéfice clinique (CBR), la durée de la réponse (DOR) et le taux de SSP, sera également étudié. L'étude étudiera également les effets de la nourriture sur la PK de la monothérapie au ZB716.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: EnhancedBio Inc.
- Numéro de téléphone: 1-504-236-5452
- E-mail: sophia@enhancedbio.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Zenopharm LLC
- Numéro de téléphone: 1-609-433-2039
- E-mail: guangdi.wang@zenopharm.com
Lieux d'étude
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Seongnam-si, Corée, République de, 13496
- Recrutement
- CHA Bundang Medical Center, CHA University
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Contact:
- Yong Wha Moon
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Seoul, Corée, République de, 05505
- Recrutement
- Asan Medical Center
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Contact:
- Sung-Bae Kim
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Seoul, Corée, République de, 06591
- Recrutement
- The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary's Hospital
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Contact:
- Jieun Lee
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Seoul, Corée, République de, 03722
- Recrutement
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
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Chercheur principal:
- Joohyuk Sohn
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Contact:
- Joohyuk Sohn
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Seoul, Corée, République de, 02841
- Recrutement
- Korea University Anam Hospital
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Contact:
- Kyong Hwa Park
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Seoul, Corée, République de, 03181
- Recrutement
- Kangbuk Samsung Hospital
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Contact:
- Yun-Gyoo Lee
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Gyeonggi-do
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Goyang-si, Gyeonggi-do, Corée, République de, 10408
- Recrutement
- National Cancer Center
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Contact:
- Keun Seok Lee
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98104
- Recrutement
- Swedish Cancer Institute
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Contact:
- Fengting Yan
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Chercheur principal:
- Fengting Yan
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
[Critère d'intégration]
Les sujets doivent satisfaire à tous les critères suivants pour l'entrée à l'étude :
- Les sujets doivent être en mesure de comprendre la nature de l'essai et de fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
- Sujets âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF (ou l'âge légal de la majorité du pays si l'âge légal est > 18 ans).
- Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome du sein.
- - Sujets présentant des signes d'une maladie localement avancée ne se prêtant pas à la radiothérapie ou à la chirurgie à visée curative, ou d'une maladie métastatique.
- Tumeur ER-positive (≥ 1 % de cellules colorées positives) basée sur la coloration la plus récente des cellules tumorales par test immunohistochimique (IHC) conformément aux normes locales.
Remarque : Si la tumeur primaire est ER-positive et que toute autre lésion métastatique est ER-négative, le sujet ne peut pas être sélectionné pour l'inclusion.
[Critère d'exclusion]
Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :
- Traitement avec tout traitement anticancéreux systémique pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'un traitement anticancéreux antérieur, selon la plus courte des deux, avant le début du traitement à l'étude.
- Traitement concomitant par warfarine ou phénytoïne.
- Diagnostic de toute tumeur maligne secondaire dans les 3 ans précédant l'inscription, à l'exception de toute néoplasie intraépithéliale, d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière appropriée, d'un carcinome cutané non mélanome ou d'un cancer de l'utérus de stade I.
- Maladie intestinale inflammatoire active, diarrhée chronique, syndrome de l'intestin court, chirurgie gastro-intestinale supérieure (GI) majeure, y compris résection gastrique, ou toute autre affection pouvant affecter l'absorption du médicament oral à l'étude.
- Antécédents connus cliniquement significatifs de maladie du foie compatible avec la classe Child-Pugh B ou C, y compris une hépatite virale active ou autre (p. ex., virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C), abus d'alcool actuel ou cirrhose. Test viral actif ou positif pour l'hépatite virale tel que défini ci-dessous :
Remarque : Si des rapports de tests sérologiques pour le VHB et le VHC contenant des plages normales émis par des institutions médicales officielles dans les 28 jours précédant C1D1 (et avant le consentement éclairé) sont disponibles, ces tests sont exemptés pendant le dépistage. Sauf si les réglementations locales l'exigent, les patients ne sont pas tenus d'avoir des évaluations du VIH lors du dépistage.
L'infection active est définie comme nécessitant un traitement antiviral ou la présence de résultats de test positifs pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et/ou anticorps totaux de l'hépatite B [HBcAb]) ou anticorps anti-VHC.
Les patients dont le test HBcAb est positif ne sont éligibles que si les résultats du test sont également positifs pour l'anticorps de surface de l'hépatite B et que la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ADN du VHB.
Les patients positifs à la sérologie VHC ne sont éligibles que si le test de dépistage de l'ARN du VHC est négatif.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Partie A : Escalade de la dose de ZB716 en monothérapie (avec cohorte d'effets alimentaires)
Les cohortes suivront un plan d'étude 3+3.
Environ.
3 à 6 sujets seront inscrits dans chaque cohorte de dose (6 sujets dans la cohorte A6 ; évaluation de l'effet de l'alimentation).
(Niveaux de dose : 50, 100, 200, 300, 400 mg, par voie orale QD dans un cycle de 28 jours) La période d'observation DLT globale de la monothérapie ZB716 sera de 4 semaines après la dose initiale du médicament à l'étude au cycle 1, jour 1.
Il y aura 2 à 6 jours entre les escalades de dose pour laisser suffisamment de temps pour un examen de sécurité adéquat.
Le max. la dose peut être inférieure à 400 mg.
Dans le premier groupe de dosage de la partie A (cohorte A1), le dosage des sujets sera échelonné de sorte que l'administration de la première dose soit séparée d'au moins 7 jours entre les 2 premiers sujets.
Dans chacune des Cohortes A1 à A5, 3 à 6 sujets recevront des doses de ZB716 selon le niveau de dose assigné à jeun.
Pour la cohorte A6, période 1, les doses seront administrées à jeun dans les périodes de traitement 1 et 2, les doses seront administrées 30 min.
après avoir commencé un petit-déjeuner standard riche en matières grasses.
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Forme pharmaceutique : gélule Voie d'administration : orale
Autres noms:
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Expérimental: Partie B : Extension de dose de la monothérapie ZB716
Les sujets potentiels seront sélectionnés pour évaluer leur éligibilité à participer à l'étude dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose. Les sujets viendront sur le site clinique avant la première dose du médicament à l'étude pour confirmer leur éligibilité. Les cohortes seront recrutées de manière séquentielle sur la base d'un plan d'étude optionnel en 2 étapes de Simon. Environ. 29 sujets peuvent être inscrits dans les cohortes d'expansion de dose de la partie B. Pour la partie B, les doses seront administrées (auto-administrées par les sujets à domicile ou administrées par des sujets sous observation du personnel clinique lors des visites à la clinique) au RD de monothérapie déterminé de ZB716 (basé sur la partie A) QD dans un cycle de 28 jours. Les doses seront administrées selon l'état alimentaire pour le dosage tel que déterminé à partir de la partie A de la comparaison à jeun/à jeun. |
Forme pharmaceutique : gélule Voie d'administration : orale
Autres noms:
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Expérimental: Partie C : Augmentation de la dose de ZB716 en association avec le palbociclib
Les cohortes suivront un plan d'étude 3+3.
Environ.
6 à 12 sujets seront enrôlés dans la phase d'escalade de dose de ZB716 en association avec le Palbociclib.
Pour la partie C, les doses seront administrées à des doses croissantes en commençant par 1 niveau de dose en dessous de la monothérapie RD (déterminée dans la partie A) et le palbociclib sera dosé à la dose standard fixe de 125 mg QD.
Le ZB716 sera administré sur un cycle de 28 jours et le Palbociclib sera administré pendant 21 jours dans le cycle avec 7 jours d'arrêt de traitement.
L'administration de la dose la plus élevée (en monothérapie RD) de ZB716 (avec la dose standard de Palbociclib) aux sujets suivants sera basée sur la survenue de DLT pendant la période d'observation DLT (Cycle 1), jusqu'au MAD de ZB716 avec la combinaison de Palbociclib est atteint.
Les doses seront administrées selon l'état alimentaire pour le dosage tel que déterminé à partir de la partie A de la comparaison à jeun/à jeun.
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Forme pharmaceutique : gélule Voie d'administration : orale
Autres noms:
Forme pharmaceutique : gélule Voie d'administration : orale
Autres noms:
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Expérimental: Partie D : Extension de la dose de ZB716 en association avec le palbociclib
Les sujets potentiels seront sélectionnés pour évaluer leur éligibilité à participer à l'étude dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose. Les sujets viendront sur le site clinique avant la première dose du médicament à l'étude pour confirmer leur éligibilité. Les cohortes seront recrutées de manière séquentielle sur la base d'un plan d'étude optionnel en 2 étapes de Simon. Environ. 29 sujets peuvent être inscrits dans les cohortes d'expansion de dose de la partie D. Pour la partie D, les doses seront administrées (auto-administrées par les sujets à domicile ou administrées par des sujets sous observation du personnel clinique lors des visites à la clinique) au RD déterminé de ZB716 QD pendant 28 jours à partir de la partie C en association avec la dose standard de Palbociclib (125 mg QD pendant 21 jours avec 7 jours d'arrêt de traitement). Les doses seront administrées selon l'état alimentaire pour le dosage tel que déterminé à partir de la partie A de la comparaison à jeun/à jeun. |
Forme pharmaceutique : gélule Voie d'administration : orale
Autres noms:
Forme pharmaceutique : gélule Voie d'administration : orale
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Partie A : Pour déterminer la RD (dose recommandée) de ZB716
Délai: A la fin du cycle 1 (chaque cycle dure 28 jours)
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Incidence des DLT liés au traitement de l'étude au cycle 1
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A la fin du cycle 1 (chaque cycle dure 28 jours)
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Partie B : Évaluer les activités antitumorales au ZB716 RD en monothérapie
Délai: Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Proportion de patients avec RC (réponse complète), RP (réponse partielle) ou SD (maladie stable) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 évalués par un examinateur central indépendant par rapport au nombre total de patients traités
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Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Partie C : Pour déterminer le RD du ZB716 en association avec le palbociclib
Délai: A la fin du cycle 1 (chaque cycle dure 28 jours)
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Incidence des DLT liés au traitement de l'étude au cycle 1
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A la fin du cycle 1 (chaque cycle dure 28 jours)
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Partie D : Évaluer les activités antitumorales dans le traitement combiné du ZB716 et du Palbociclib
Délai: Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Proportion de patients avec RC (réponse complète), RP (réponse partielle) ou SD (maladie stable) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 évalués par un examinateur central indépendant par rapport au nombre total de patients traités
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Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables (parties A, B, C et D)
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de ZB716 ou ZB716 avec Palbociclib
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Nombre de patients présentant des événements indésirables selon le National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 5.0 scaling.
Incidence des événements indésirables, y compris les résultats des tests de laboratoire et les résultats de l'électrocardiogramme (ECG) qui étaient des événements indésirables
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Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de ZB716 ou ZB716 avec Palbociclib
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ORR (Object Response Rate) (Partie A, B, C et D)
Délai: Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Proportion de patients avec RC (réponse complète) ou RP (réponse partielle) selon RECIST 1.1 évalués par l'investigateur/le radiologue local
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Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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CBR (Clinical Benefit Rate) (Partie A et C)
Délai: Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Proportion de patients avec RC (réponse complète) ou RP (réponse partielle) ou SD (maladie stable) ≥ 16 semaines selon RECIST v.1.1 par rapport au nombre total de patients traités par les investigateurs/radiologues locaux
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Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Durée de la réponse (Partie A, B, C et D)
Délai: Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Délai entre la réponse initiale et la première progression tumorale documentée
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Au départ jusqu'à la date de la première documentation de la progression, évaluée environ jusqu'à 6 mois après le dernier patient inscrit
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Cmax de ZB716 après dose unique (Partie A, B, C et D)
Délai: Cycle 0, Jour -7 (Partie A), Cycle 1, Jour 1 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Cmax est la concentration maximale observée.
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Cycle 0, Jour -7 (Partie A), Cycle 1, Jour 1 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Tmax de ZB716 après dose unique (Partie A, B, C et D)
Délai: Cycle 0, Jour -7 (Partie A), Cycle 1, Jour 1 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Tmax est le temps nécessaire pour atteindre Cmax.
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Cycle 0, Jour -7 (Partie A), Cycle 1, Jour 1 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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AUC0-24 de ZB716 après dose unique (Partie A, B, C et D)
Délai: Cycle 0, Jour -7 (Partie A), Cycle 1, Jour 1 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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L'ASC0-24 est l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps calculée à l'aide de la méthode trapézoïdale sur l'intervalle de dosage (24 heures)
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Cycle 0, Jour -7 (Partie A), Cycle 1, Jour 1 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Cmax de ZB716 après administration répétée (Partie A, B, C et D)
Délai: Cycle 2, Jour 1 (Partie A), Cycle 1, Jour 15 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Cmax est la concentration maximale observée.
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Cycle 2, Jour 1 (Partie A), Cycle 1, Jour 15 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Tmax de ZB716 après administration répétée (Partie A, B, C et D)
Délai: Cycle 2, Jour 1 (Partie A), Cycle 1, Jour 15 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Tmax est le temps nécessaire pour atteindre Cmax.
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Cycle 2, Jour 1 (Partie A), Cycle 1, Jour 15 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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AUC0-24 de ZB716 après administration répétée (Partie A, B, C et D)
Délai: Cycle 2, Jour 1 (Partie A), Cycle 1, Jour 15 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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L'ASC0-24 est l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps calculée à l'aide de la méthode trapézoïdale sur l'intervalle de dosage (24 heures)
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Cycle 2, Jour 1 (Partie A), Cycle 1, Jour 15 (Partie B, C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Cmax du Palbociclib après dose unique (Partie C et D)
Délai: Cycle 1, Jour 1 (Partie C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Cmax est la concentration maximale observée.
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Cycle 1, Jour 1 (Partie C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Tmax du Palbociclib après dose unique (Partie C et D)
Délai: Cycle 1, Jour 1 (Partie C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Tmax est le temps nécessaire pour atteindre Cmax.
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Cycle 1, Jour 1 (Partie C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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ASC0-24 du Palbociclib après dose unique (Partie C et D)
Délai: Cycle 1, Jour 1 (Partie C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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L'ASC0-24 est l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps calculée à l'aide de la méthode trapézoïdale sur l'intervalle de dosage (24 heures)
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Cycle 1, Jour 1 (Partie C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Cmax du Palbociclib après administration répétée (Partie C et D)
Délai: Cycle 1, jour 15 (parties C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Cmax est la concentration maximale observée.
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Cycle 1, jour 15 (parties C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Tmax du Palbociclib après administration répétée (Partie C et D)
Délai: Cycle 1, jour 15 (parties C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Tmax est le temps nécessaire pour atteindre Cmax.
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Cycle 1, jour 15 (parties C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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ASC0-24 du Palbociclib après administration répétée (Partie C et D)
Délai: Cycle 1, jour 15 (parties C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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L'ASC0-24 est l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps calculée à l'aide de la méthode trapézoïdale sur l'intervalle de dosage (24 heures)
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Cycle 1, jour 15 (parties C et D) (chaque cycle dure 28 jours)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ENZENO-C-101
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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