Antidote de la toxicité de l'acide valproïque : une nouvelle indication pour l'antibiotique méropénème.

JUSTIFICATION ET SIGNIFICATION :

L'acide valproïque (VPA) -un acide carboxylique à chaîne ramifiée- introduit par la Food and Drug Administration en 1978 pour le traitement des troubles épileptiques(1). Au cours des années suivantes, le VPA a obtenu d'autres indications approuvées pour le traitement des troubles bipolaires et du comportement (2), la prophylaxie de la migraine (3) ainsi que d'autres indications psychiatriques (4). L'utilisation croissante du VPA et sa disponibilité ont entraîné une prévalence accrue de surdoses de VPA. (5,6). L'incidence croissante de la toxicité aiguë du VPA résulte soit de tentatives de suicide, d'ingestions accidentelles, soit de doses croissantes de VPA pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité(7). La toxicité aiguë de l'APV est une condition d'urgence qui peut souvent se présenter avec une dépression du système nerveux central (SNC)(5). En cas d'empoisonnement léger, associé à des ingestions de VPA de 200 mg/kg, sédation et léthargie surviennent fréquemment(6); alors qu'en cas d'intoxication grave à l'APV associée à des ingestions de 400 mg/kg ou plus, des événements menaçant le pronostic vital sont susceptibles de se produire, tels qu'une dépression respiratoire, une acidose métabolique, une encéphalopathie, une instabilité hémodynamique et un œdème cérébral pouvant évoluer vers le coma et même la mort - s'ils ne sont pas traités promptement(5,8). La concentration sérique de VPA est l'outil le plus fonctionnel pour diagnostiquer et déterminer la gravité de la toxicité. Des soins de soutien ainsi qu'une décontamination gastrique précoce à l'aide de charbon actif (AC) (qui ne peut être administré que si le patient s'est présenté tôt après l'ingestion), en plus de l'administration intraveineuse (IV) de lévocarnitine (L-carnitine) et d'une protection adéquate des voies respiratoires sont la pierre angulaire de traitement, mais il ne reste aucun médicament répertorié comme antidote spécifique de l'intoxication aiguë à l'APV(5,9).

Les carbapénèmes sont un groupe d'antibiotiques β-lactamines avec un besoin croissant d'utilisation dans le traitement empirique et définitif, en raison de l'émergence d'une résistance aux antibiotiques(10). Une multitude de rapports de cas(11-13), d'études observationnelles rétrospectives(14-19) et de revues(20-22) ont démontré que l'utilisation combinée de l'APV et des carbapénèmes - principalement le méropénème (16)(23)- est associée à une interaction médicamenteuse pouvant diminuer de manière significative la concentration sérique d'APV(24). Un essai rétrospectif inclus 36 patients a conclu que la concentration sérique moyenne de VPA ± SEM est passée de 50,8 ± 4,5 µg/mL à 9,9 ± 2,1 µg/mL (P < 0,001) suite à l'administration de méropénem avec une diminution moyenne de 82,1 % ± 2,7 %(18), tandis qu'un récent essai observationnel prospectif a déterminé que la baisse moyenne du taux sérique d'APV était de 80 %, allant de (49 % à 99 %) (23). Cependant, malgré la toxicité du VPA avec des événements mortels signalés depuis plus de 20 ans, seuls quelques rapports de cas ont documenté l'utilisation intentionnelle réussie du méropénème comme antidote à l'empoisonnement au VPA(25-27). À ce jour, aucun essai contrôlé randomisé n'a été mené.

Objectifs spécifiques : Déterminer si le méropénème est efficace dans le traitement de la toxicité aiguë du VPA, qui se manifeste par la réduction des taux plasmatiques de VPA et/ou l'amélioration de la mentation.

Hypothèse : L'administration de méropénème associée aux soins standards est efficace dans la prise en charge de l'intoxication à l'APV, affirmée par des concentrations sériques d'APV plus faibles et/ou un meilleur niveau de conscience ; contrairement aux soins standard seuls.

Contexte : L'APV est un médicament antiépileptique qui a également des indications psychiatriques(28). L'intoxication aiguë au VPA est une condition critique répertoriée parmi les expositions pharmaceutiques mortelles, la toxicité du SNC étant la manifestation la plus courante et pouvant évoluer vers une dépression respiratoire et/ou un coma(5). En 2018, la base de données du Toxic Exposure Surveillance System (TESS) de l'American Association of Poison Control Centers (AAPCC) a fait état de 7699 expositions à l'APV, dont : 2079 ont été traitées dans des établissements de santé, 87 ont entraîné une toxicité majeure et 19 ont entraîné des décès ). Ces données indiquent que l'empoisonnement au VPA devient un sujet de préoccupation croissante parmi les toxicologues.

Les soins de soutien et la garantie d'une protection adéquate des voies respiratoires sont la pierre angulaire du traitement ; pourtant, aucun médicament n'est spécifié comme antidote pour la prise en charge de l'intoxication au VPA(5). Les antibiotiques carbapénèmes augmentent la clairance du VPA en supprimant sa recirculation entérohépatique, car ils inhibent l'enzyme acylpeptide hydrolase responsable de la réabsorption du valproate hydrolysé en molécule active de VPA(21). Profitant de cette interaction médicamenteuse bien établie entre le VPA et les carbapénèmes entraînant une baisse significative de la concentration sérique de VPA lors d'une utilisation concomitante(15,17,23), nous proposons que l'administration de méropénème (membre du groupe des carbapénèmes) prouvera son efficacité dans la gestion de la toxicité du VPA en obtenant des niveaux plasmatiques inférieurs de VPA et/ou une vigilance accrue ; par rapport aux soins standards.

Conception et méthodologie de la recherche :

Définitions opérationnelles des variables de recherche :

Toxicité du VPA : Ingestion de VPA, à des doses supérieures à 60 mg/kg/jour, avec une concentration sérique en VPA supérieure au seuil thérapeutique de 100 µg/mL et/ou un sensorium altéré.

Soins standard : Englobe les soins de support : administration de liquides IV, intubation endotrachéale pour sécuriser les voies respiratoires chez les patients présentant une altération sensorielle, les benzodiazépines doivent être administrées uniquement en cas de convulsions et la L-carnitine 100 mg/kg IV en cas d'hyperammoniémie.

Résultat principal : Évaluer les concentrations sériques de VPA parmi les deux groupes d'étude. Résultat secondaire : évaluer le niveau de conscience des patients selon l'échelle de coma de Glasgow (GCS) parmi les groupes placebo et traitement.

Conception et lieu de l'étude : Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée (1:1), en double aveugle et contrôlée par placebo, dans laquelle les patients éligibles seront répartis au hasard en deux groupes en utilisant une technique d'échantillonnage aléatoire simple, chaque patient recevra soit : 1 gramme de méropénème IV tous les 8 heures avec soins standard ; ou un placebo avec les soins standards. Des tableaux de nombres aléatoires générés par ordinateur seront utilisés pour affecter les patients aux groupes de traitement ou de placebo. Nous rendrons le participant et le médecin évaluateur inconscients du traitement. L'étude sera menée dans trois centres antipoison (PCC) en Égypte : (1) centre antipoison des hôpitaux universitaires d'Ain Shams ; (2) centre antipoison des hôpitaux universitaires d'Alexandrie; (3) centre antipoison des hôpitaux universitaires de Tanta. Nous obtiendrons l'approbation de leur comité d'examen institutionnel et/ou de leur comité d'éthique pour mener le protocole d'étude avant le début de l'étude.

Interventions et surveillance : les concentrations sériques en série de VPA doivent être évaluées toutes les deux à quatre heures jusqu'à ce qu'un niveau stable et significatif de baisse soit noté, tandis que l'évaluation de l'état neurologique des patients sera effectuée selon le GCS trois fois par jour.

Taille et puissance de l'échantillon : sur la base des niveaux de toxicité du VPA, un taux sérique moyen de VPA de 378,3 mg/mL ± 310,2 mg/mL a été signalé(7), après l'administration de méropénem, ​​la baisse moyenne du taux sérique de VPA était de 80 %(18,23) . Grâce à ces données, nous avons estimé qu'il faudrait un minimum de 48 patients pour confirmer cet effet (α= 5 % et puissance de 90 %).

Durée de l'étude : En examinant les rapports annuels des PCC en Égypte, un seul PCC a reçu 44 cas de toxicité à l'APV tout au long de l'année 2011(30). Par conséquent, une durée estimée d'un an sera suffisante pour mener notre étude sur trois PCC en Égypte.

Analyse statistique proposée : Les données seront présentées sous forme de moyenne ± écart type ou médiane avec intervalle interquartile. Les différences entre les deux groupes seront testées à l'aide d'un test t d'échantillon indépendant ou d'un test U de Mann-Whitney. Analyse univariée pour comparer différentes données démographiques entre le groupe méropénem et le groupe placebo en utilisant le test du chi carré et le test t, le cas échéant, la régression linéaire sera utilisée pour ajuster les facteurs de confusion. L'analyse sera effectuée selon le principe de l'intention de traiter.

Les différences ne seront considérées comme significatives qu'à P

Limites de l'étude : 1) Des surdoses de VPA peuvent survenir chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie. Le méropénème est un médicament qui possède un potentiel convulsif, mais principalement des convulsions ont été signalées chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie et des patients dont la fonction rénale était diminuée. Pendant ce temps, le taux global de crises étant de 0,7% chez les patients immunocompétents (24). Une réduction de la posologie du méropénème est recommandée chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux.

Le respect des schémas posologiques recommandés en plus des tracés d'électroencéphalogramme numérique (EEG) au chevet du patient sera vivement recommandé chez les patients épileptiques.

2) Les résultats de cette étude ne s'appliqueraient qu'aux patients répondant aux critères d'inclusion de l'étude, d'autres études devraient être menées pour couvrir la population des critères exclus.

Résultats attendus : le méropénem avec des soins standard présentera une efficacité dans le traitement de la toxicité du VPA, en atteignant des concentrations sériques moyennes inférieures de VPA et/ou une GCS médiane supérieure indiquant une amélioration du sensorium ; par rapport aux soins standard seuls.