Motgift mot valproinsyretoksisitet: en ny indikasjon for meropenemantibiotikum.

BEGRUNDELSE OG BETYDNING:

Valproinsyre (VPA) -en forgrenet karboksylsyre - introdusert av Food and Drug Administration i 1978 for behandling av anfallslidelser(1). I de påfølgende årene fikk VPA ytterligere godkjente indikasjoner for behandling av bipolare og atferdslidelser(2), migreneprofylakse(3) samt andre psykiatriske indikasjoner(4). (5,6). Den økende forekomsten av akutt VPA-toksisitet er enten et resultat av selvmordsforsøk, utilsiktet inntak eller etter VPA-doseøkninger for å oppnå ønsket terapeutisk effekt(7). Akutt VPA-toksisitet er en nødsituasjon som ofte kan oppstå med depresjon av sentralnervesystemet (CNS)(5). Ved mild forgiftning, assosiert med VPA-inntak på 200 mg/kg, forekommer sedasjon og sløvhet ofte(6); mens ved alvorlig VPA-forgiftning assosiert med inntak av 400 mg/kg eller mer, er det sannsynlig at livstruende hendelser oppstår som respirasjonsdepresjon, metabolsk acidose, encefalopati, hemodynamisk ustabilitet og hjerneødem som kan utvikle seg til koma og til og med død - hvis de ikke behandles umiddelbart (5,8). Serum VPA-konsentrasjon er det mest funksjonelle verktøyet for å diagnostisere og bestemme alvorlighetsgraden av toksisitet. Støttende behandling sammen med tidlig gastrisk dekontaminering ved bruk av aktivt kull (AC) (som bare kan gis hvis pasienten presenteres tidlig etter inntak), i tillegg til intravenøs (IV) administrering av Levocarnitine (L-Carnitine) og å sikre tilstrekkelig luftveisbeskyttelse er hjørnesteinen behandling, men det er fortsatt ikke noe medikament oppført som en spesifikk motgift for akutt VPA-forgiftning(5,9).

Karbapenemer er en gruppe β-laktamantibiotika med et økende behov for bruk i den empiriske og definitive behandlingen, på grunn av den nye resistensen mot antibiotika(10). En mengde kasusrapporter(11–13), retrospektive observasjonsstudier(14–19) og vurderinger(20–22) viste at kombinert bruk av VPA og karbapenem-antibiotika – hovedsakelig meropenem (16)(23)– er assosiert med en potensiell medikamentinteraksjon som kan redusere VPA-serumkonsentrasjonen betydelig(24). En retrospektiv studie inkluderte 36 pasienter konkluderte med at VPA-gjennomsnitt ± SEM serumkonsentrasjon falt fra 50,8 ± 4,5 µg/ml til 9,9 ± 2,1 µg/ml (P < 0,001) etter administrering av meropenem med en gjennomsnittlig reduksjon på 82,1 % ± 2,7 %(18), mens en nylig prospektiv observasjonsstudie bestemte at gjennomsnittsfallet i serum VPA-nivå var 80 % varierende fra (49 %-99 %)(23). Til tross for at VPA-toksisitet med dødelige hendelser har vært rapportert i over 20 år, dokumenterte bare noen få kasusrapporter vellykket tilsiktet bruk av meropenem som motgift mot VPA-forgiftning(25-27). Til dags dato er det ikke utført noen randomiserte kontrollerte studier.

Spesifikke mål: Avgjøre om meropenem er effektivt i behandling av akutt VPA-toksisitet, manifestert ved å oppnå reduserte VPA-plasmanivåer og/eller økt mentasjon.

Hypotese: Administrering av meropenem kombinert med standardbehandling er effektiv for å håndtere VPA-forgiftning, bekreftet ved å gi lavere serum-VPA-konsentrasjoner og/eller bedre bevissthetsnivå; i motsetning til vanlig omsorg alene.

Bakgrunn: VPA er et antiepileptika som også har psykiatriske indikasjoner(28). VPA akutt forgiftning er en kritisk tilstand oppført blant dødelige farmasøytiske eksponeringer, med CNS-toksisitet som den vanligste manifestasjonen og kan utvikle seg til respirasjonsdepresjon og/eller koma(5). I 2018 rapporterte American Association of Poison Control Centers (AAPCC) Toxic Exposure Surveillance System (TESS) database 7699 VPA-eksponeringer, hvorav: 2079 ble behandlet i helseinstitusjoner, 87 resulterte i stor toksisitet, og 19 resulterte i dødsfall (29 ). Disse dataene indikerer at VPA-forgiftning er i ferd med å bli et område med økende bekymring blant toksikologer.

Støttende omsorg og å sikre tilstrekkelig luftveisbeskyttelse er hjørnesteinen i behandlingen; ennå, ingen medikamenter spesifisert som en motgift for å håndtere VPA-forgiftning(5). Karbapenem-antibiotika øker clearance av VPA ved å undertrykke dets enterohepatiske resirkulasjon, da de hemmer acylpeptidhydrolase-enzymet som er ansvarlig for reabsorpsjonen av det hydrolyserte valproatet tilbake til det aktive VPA-molekylet (21). Ved å dra nytte av denne veletablerte legemiddelinteraksjonen mellom VPA og karbapenemer som resulterer i betydelig reduksjon av VPA-serumkonsentrasjonen ved samtidig bruk (15,17,23), foreslår vi at administrering av meropenem (medlem av karbapenemergruppen) vil vise seg effektiv i håndtering av VPA-toksisitet ved å oppnå lavere plasmanivåer av VPA og/eller økt årvåkenhet; sammenlignet med standardbehandling.

Forskningsdesign og metodikk:

Operasjonelle definisjoner av forskningsvariabler:

VPA-toksisitet: Svelging av VPA, ved doser høyere enn 60 mg/kg/dag, med en serum-VPA-konsentrasjon over den terapeutiske terskelen på 100 µg/mL og/eller endret sensorium.

Standard pleie: Omfatter støttende behandling: administrering av IV væsker, endotrakeal intubasjon for å sikre luftveier hos pasienter med endret sensorium, benzodiazepiner bør kun administreres dersom anfall oppstår og L-karnitin 100 mg/kg IV ved hyperammonemi.

Primært resultat: Evaluer serum VPA-konsentrasjoner blant de to studiegruppene. Sekundært utfall: Vurder pasientens bevissthetsnivå i henhold til Glasgow Coma Scale (GCS) blant placebo- og behandlingsgruppene.

Studiedesign og plassering: Dette er en multisentrert, randomisert (1:1), dobbeltblindet, placebokontrollert studie der kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig fordelt i to grupper ved bruk av enkel tilfeldig prøveteknikk, hver pasient vil enten motta: IV meropenem 1 gram hver 8. timer sammen med standard omsorg; eller placebo sammen med standardbehandling. Datagenererte tilfeldige talltabeller vil bli brukt til å tildele pasienter til enten behandlings- eller placebogrupper. Vi vil gjøre deltaker og vurderende lege uvitende om behandlingen. Studien vil bli utført i tre giftkontrollsentre (PCC) i Egypt: (1) giftkontrollsenter ved Ain Shams universitetssykehus; (2) giftkontrollsenter ved Alexandria universitetssykehus; (3) giftkontrollsenter ved Tanta universitetssykehus. Vi vil innhente deres institusjonelle vurderingskomité og/eller etikkkomiteens godkjenning til å gjennomføre studieprotokollen før studiestart.

Intervensjoner og overvåking: Serumkonsentrasjoner av VPA-serum skal vurderes annenhver til fjerde time inntil et jevnt signifikant redusert nivå noteres, mens nevrologisk statusvurdering av pasienter vil bli utført i henhold til GCS tre ganger daglig.

Prøvestørrelse og kraft: Basert på VPA-toksisitetsnivåer, ble gjennomsnittlig VPA-serumnivå på 378,3 mg/ml ± 310,2 mg/ml rapportert(7), etter meropenemadministrasjon var gjennomsnittlig fall i serum-VPA-nivå 80 %(18,23) . På grunn av disse dataene estimerte vi at minimum 48 pasienter vil være nødvendig for å bekrefte denne effekten (α= 5 % og kraft på 90 %).

Studievarighet: Ved å gjennomgå årlige rapporter om PCC i Egypt, mottok en enkelt PCC 44 tilfeller av VPA-toksisitet i løpet av året 2011(30). Derfor vil en estimert ett års varighet være tilstrekkelig til å gjennomføre vår studie over tre PCC-er i Egypt.

Foreslått statistisk analyse: Data vil bli presentert som gjennomsnitt ± standardavvik eller median med interkvartilt område. Forskjeller mellom de to gruppene vil bli testet ved hjelp av uavhengig prøve t-test eller Mann-Whitney U-test. Univariat analyse for å sammenligne ulike demografiske data mellom meropenemgruppe og placebogruppe ved bruk av Chi square test og t-test etter behov. Lineær regresjon vil bli brukt for å justere for konfoundere. Analysen vil bli utført i henhold til intention to treat-prinsippet.

Forskjeller vil bare bli ansett som betydelige ved P

Studiebegrensninger: 1) VPA-overdoser kan forekomme blant pasienter med epilepsi i anamnesen. Meropenem er et legemiddel som har anfallspotensiale, men det ble hovedsakelig rapportert om anfall hos pasienter med epilepsi i anamnesen og pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I mellomtiden var den totale anfallsfrekvensen 0,7 % blant immunkompetente pasienter (24). Meropenemdosereduksjon anbefales hos pasienter med høy alder og/eller pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Overholdelse av anbefalte doseringsregimer i tillegg til digital elektroencefalogram (EEG) ved sengekanten vil bli oppfordret til epileptiske pasienter.

2) Resultatene av denne studien vil kun gjelde for pasienter med studiens inklusjonskriterier, ytterligere studier bør utføres for å dekke den ekskluderte kriteriepopulasjonen.

Forventede resultater: Meropenem med standardbehandling vil vise effektivitet i VPA-toksisitetsbehandling, ved å oppnå lavere gjennomsnittlige serumkonsentrasjoner av VPA og/eller høyere median GCS som indikerer forbedret sensorium; sammenlignet med standardbehandling alene.