Valproic Acid 독성에 대한 해독제: Meropenem 항생제에 대한 새로운 적응증.

정당성과 의의:

발프로산(VPA) - 분지쇄 카르복실산 - 발작 장애 치료를 위해 1978년 식품의약국에서 도입했습니다(1). 그 후 몇 년 동안 VPA는 양극성 장애 및 행동 장애(2), 편두통 예방(3) 및 기타 정신과적 적응증(4)을 치료하기 위해 추가로 승인된 적응증을 얻었습니다. (5,6). 급성 VPA 독성의 증가하는 발생률은 자살 시도, 우발적 섭취 또는 원하는 치료 효과를 달성하기 위한 VPA 용량 증가에 따른 결과입니다(7). 급성 VPA 독성은 중추신경계(CNS) 저하(5)와 함께 일반적으로 나타날 수 있는 응급 상황입니다. 200 mg/kg의 VPA 섭취와 관련된 경미한 중독에서는 일반적으로 진정 및 기면이 발생합니다(6). 400mg/kg 이상의 섭취와 관련된 심각한 VPA 중독의 경우 호흡 억제, 대사성 산증, 뇌병증, 혈역학 불안정 및 혼수 상태로 진행될 수 있는 뇌부종과 같은 생명을 위협하는 사건이 발생할 수 있으며 치료하지 않으면 사망에 이를 수도 있습니다. 즉시(5,8). 혈청 VPA 농도는 독성의 중증도를 진단하고 결정하는 가장 기능적인 도구입니다. 레보카르니틴(L-카르니틴)의 정맥(IV) 투여 및 적절한 기도 보호 보장 외에도 활성탄(AC)을 사용한 조기 위 오염 제거(환자가 섭취 후 초기에 내원한 경우에만 제공될 수 있음)와 함께 지원 치료가 초석입니다. 그러나 급성 VPA 중독에 대한 특정 해독제로 나열된 약물은 남아 있지 않습니다(5,9).

Carbapenem은 항생제에 대한 내성이 생겨나면서(10) 경험적 및 최종적 치료에 사용할 필요성이 증가하고 있는 β-lactam 항생제 그룹입니다. 다수의 증례 보고(11-13), 후향적 관찰 연구(14-19) 및 검토(20-22)는 VPA와 카바페넴 항생제(주로 메로페넴(16)(23))의 병용이 잠재적인 VPA 혈청 농도를 현저하게 감소시킬 수 있는 약물 상호작용(24). 한 후향적 시험에는 36명의 환자가 포함되어 VPA 평균 ± SEM 혈청 농도가 50.8 ± 4.5 µg/mL에서 9.9 ± 2.1 µg/mL로 떨어졌다고 결론지었습니다(P < .001). meropenem 투여 후 평균 82.1% ± 2.7%(18) 감소했으며, 최근의 전향적 관찰 시험에서는 혈청 VPA 수준의 평균 감소가 49%-99% 범위에서 80%(23)인 것으로 나타났습니다. 그러나 20년 이상 치명적인 사건을 동반한 VPA 독성이 보고되었음에도 불구하고 VPA 중독에 대한 해독제로 meropenem을 의도적으로 성공적으로 사용한 사례 보고는 소수에 불과합니다(25-27). 현재까지 무작위 대조 시험은 수행되지 않았습니다.

특정 목표: meropenem이 급성 VPA 독성을 치료하는 데 효과적인지 확인합니다. 이는 VPA 혈장 수치 감소 및/또는 정신력 향상으로 나타납니다.

가설: 표준 치료와 결합된 meropenem의 투여는 VPA 중독을 관리하는 데 효과적이며 낮은 혈청 VPA 농도 및/또는 더 나은 의식 수준을 제공함으로써 확인됩니다. 표준 치료 단독과 달리.

배경: VPA는 정신병 적응증도 있는 항경련제입니다(28). VPA 급성 중독은 CNS 독성이 가장 흔한 증상이며 호흡 억제 및/또는 혼수 상태로 진행될 수 있는 치명적인 약물 노출 중 중요한 상태입니다(5). 2018년 미국 독극물 관리 센터 협회(AAPCC) 독성 노출 감시 시스템(TESS) 데이터베이스는 7,699건의 VPA 노출을 보고했으며, 이 중 2,079건은 의료 시설에서 치료를 받았고, 87건은 심각한 독성을 초래했으며, 19건은 사망에 이르렀습니다(29 ). 이 데이터는 VPA 중독이 독성학자 사이에서 점점 더 우려되는 영역이 되고 있음을 나타냅니다.

지지 요법과 적절한 기도 보호를 보장하는 것이 치료의 초석입니다. 아직 VPA 중독을 관리하기 위한 해독제로 지정된 약물은 없습니다(5). Carbapenem 항생제는 가수분해된 valproate가 VPA 활성 분자로 재흡수되는 아실펩티드 가수분해 효소를 억제하기 때문에 장간 재순환을 억제하여 VPA의 청소율을 증가시킵니다(21). VPA와 카바페넴 사이의 잘 확립된 약물-약물 상호작용을 이용하여 병용 사용 중 VPA 혈청 농도를 크게 떨어뜨립니다(15,17,23). 낮은 혈장 VPA 수준 및/또는 강화된 각성도를 달성함으로써 VPA 독성을 관리하는 것; 일반 진료와 비교.

연구 설계 및 방법론:

연구 변수의 조작적 정의:

VPA 독성: 60mg/kg/일 이상의 용량으로 VPA 섭취, 혈청 VPA 농도가 치료 역치 100μg/mL 이상 및/또는 감각 기관 변경.

표준 치료: 지지 요법 포함: IV 수액 투여, 감각 기관이 변경된 환자의 기도 확보를 위한 기관내 삽관, 발작이 발생한 경우에만 벤조디아제핀을 투여하고 고암모니아혈증의 경우 L-카르니틴 100mg/kg IV를 투여해야 합니다.

1차 결과: 두 연구 그룹 간의 혈청 VPA 농도를 평가합니다. 이차 결과: 위약군과 치료군 사이에서 GCS(Glasgow Coma Scale)에 따라 환자의 의식 수준을 평가합니다.

연구 설계 및 위치: 이것은 다기관, 무작위(1:1), 이중 맹검, 위약 대조 연구로 적격한 환자를 단순 무작위 표본 기법을 사용하여 무작위로 두 그룹으로 나누고 각 환자에게 다음 중 하나를 투여합니다. 표준 진료와 함께 시간; 또는 표준 치료와 함께 위약. 컴퓨터 생성 난수표는 환자를 치료 또는 위약 그룹에 할당하는 데 사용됩니다. 우리는 참가자와 평가하는 의사가 치료를 알지 못하게 할 것입니다. 이 연구는 이집트에 있는 3개의 독극물 관리 센터(PCC)에서 수행됩니다. (1) Ain Shams 대학 병원의 독극물 관리 센터; (2) 알렉산드리아 대학 병원의 독극물 관리 센터; (3) 탄타대학병원 독극물관리센터. 연구 시작 전에 연구 프로토콜을 수행하기 위해 기관 검토 위원회 및/또는 윤리 위원회의 승인을 받을 것입니다.

개입 및 모니터링: 지속적으로 상당한 감소 수준이 나타날 때까지 2-4시간마다 일련의 VPA 혈청 농도를 평가하는 한편, 환자의 신경학적 상태 평가는 GCS에 따라 매일 3회 수행합니다.

샘플 크기 및 검정력: VPA 독성 수준을 기준으로 평균 VPA 혈청 수준이 378.3mg/mL ± 310.2mg/mL로 보고되었으며(7), 메로페넴 투여 후 혈청 VPA 수준의 평균 감소율은 80%(18,23)였습니다. . 이 데이터로 인해 이 효과를 확인하려면 최소 48명의 환자가 필요할 것으로 추정했습니다(α= 5% 및 검정력 90%).

연구 기간: 이집트에서 PCC의 연간 보고서를 검토한 결과, 단일 PCC는 2011년 내내 44건의 VPA 독성 사례를 받았습니다(30). 따라서 이집트에서 3개의 PCC에 대한 연구를 수행하는 데 약 1년이면 충분합니다.

제안된 통계 분석: 데이터는 평균 ± 표준 편차 또는 사분위수 범위의 중앙값으로 표시됩니다. 두 그룹 간의 차이점은 독립 샘플 t-테스트 또는 Mann-Whitney U-테스트를 ​​사용하여 테스트됩니다. 해당되는 경우 카이 제곱 검정 및 t-검정을 사용하여 메로페넴 그룹과 위약 그룹 간의 서로 다른 인구 통계학적 데이터를 비교하기 위한 단변량 분석, 선형 회귀를 사용하여 혼란 요인을 조정합니다. 분석은 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다.

차이는 P에서만 중요한 것으로 간주됩니다.

연구 제한: 1) 간질 병력이 있는 환자에서 VPA 과다 복용이 발생할 수 있습니다. 메로페넴은 발작 가능성이 있는 약물이나 간질 병력이 있는 환자와 신기능 저하 환자에서 주로 발작이 보고됐다. 한편 면역적격 환자의 전체 발작률은 0.7%였다(24). 메로페넴 용량 감소는 고령 환자 및/또는 신장애 환자에게 권장됩니다.

간질 환자의 경우 침상 디지털 뇌파도(EEG) 추적에 추가하여 권장 용량 요법을 준수해야 합니다.

2) 이 연구의 결과는 연구 포함 기준을 가진 환자에게만 적용되며, 제외 기준 모집단을 대상으로 추가 연구가 수행되어야 합니다.

예상 결과: Meropenem과 표준 관리는 VPA의 낮은 평균 혈청 농도 및/또는 개선된 감각 기관을 나타내는 더 높은 중간 GCS를 달성함으로써 VPA 독성 치료에서 효과를 나타낼 것입니다. 표준 치료 단독과 비교할 때.