Antídoto para la toxicidad del ácido valproico: una nueva indicación para el antibiótico Meropenem.

JUSTIFICACIÓN Y SIGNIFICADO:

Ácido valproico (VPA) -un ácido carboxílico de cadena ramificada- introducido por la Administración de Drogas y Alimentos en 1978 para el tratamiento de trastornos convulsivos(1). En los años siguientes, VPA obtuvo más indicaciones aprobadas para tratar los trastornos bipolares y del comportamiento(2), la profilaxis de la migraña(3), así como otras indicaciones psiquiátricas(4). El uso creciente de VPA y su disponibilidad dieron como resultado una mayor prevalencia de sobredosis de VPA. (5,6). La creciente incidencia de toxicidad aguda por VPA se debe a intentos de suicidio, ingestiones accidentales o después de incrementos de dosis de VPA para lograr el efecto terapéutico deseado(7). La toxicidad aguda por VPA es una condición de emergencia que comúnmente puede presentarse con depresión del sistema nervioso central (SNC) (5). En intoxicaciones leves, asociadas con ingestiones de VPA de 200 mg/kg, comúnmente ocurren sedación y letargo(6); mientras que en el envenenamiento severo por VPA asociado con la ingestión de 400 mg/kg o más, es probable que ocurran eventos potencialmente mortales como depresión respiratoria, acidosis metabólica, encefalopatía, inestabilidad hemodinámica y edema cerebral que pueden progresar al coma e incluso a la muerte, si no se tratan. puntualmente (5,8). La concentración sérica de VPA es la herramienta más funcional para diagnosticar y determinar la gravedad de la toxicidad. La atención de apoyo junto con la descontaminación gástrica temprana con carbón activado (CA) (que solo se puede administrar si el paciente se presentó poco después de la ingestión), además de la administración intravenosa (IV) de levocarnitina (L-carnitina) y garantizar una protección adecuada de las vías respiratorias son la piedra angular. del tratamiento, pero no queda ningún fármaco catalogado como antídoto específico para la intoxicación aguda por VPA(5,9).

Los carbapenémicos son un grupo de antibióticos β-lactámicos con una creciente necesidad de uso en el tratamiento empírico y definitivo, debido a la aparición de resistencias a los antibióticos(10). Multitud de reportes de casos(11-13), estudios observacionales retrospectivos(14-19) y revisiones(20-22) demostraron que el uso combinado de antibióticos VPA y carbapenem -principalmente meropenem (16)(23)- está asociado con un potencial interacción farmacológica que puede disminuir significativamente la concentración sérica de VPA(24). Un ensayo retrospectivo que incluyó a 36 pacientes concluyó que la concentración sérica media ± SEM de VPA disminuyó de 50,8 ± 4,5 µg/mL a 9,9 ± 2,1 µg/mL (P < 0,001) después de la administración de meropenem con una disminución media del 82,1 % ± 2,7 %(18), mientras que un ensayo observacional prospectivo reciente determinó que la caída media en el nivel sérico de VPA fue del 80 % con un rango de (49 %-99 %)(23). Sin embargo, a pesar de la toxicidad por VPA con eventos fatales informados durante más de 20 años, solo unos pocos informes de casos documentaron el uso intencional exitoso de meropenem como antídoto para el envenenamiento por VPA (25-27). Hasta la fecha, no se realizaron ensayos controlados aleatorios.

Objetivos específicos: Determinar si el meropenem es efectivo en el tratamiento de la toxicidad aguda por VPA, que se manifiesta al lograr niveles plasmáticos reducidos de VPA y/o mejorar la capacidad mental.

Hipótesis: La administración de meropenem combinada con la atención estándar es eficaz en el manejo de la intoxicación por VPA, afirmado al proporcionar concentraciones séricas más bajas de VPA y/o un mejor nivel de conciencia; en contraste con la atención estándar sola.

Antecedentes: el VPA es un fármaco antiepiléptico que también tiene indicaciones psiquiátricas(28). La intoxicación aguda por VPA es una condición crítica que figura entre las exposiciones farmacéuticas fatales, siendo la toxicidad del SNC la manifestación más común y puede progresar a depresión respiratoria y/o coma(5). En 2018, la base de datos del Sistema de Vigilancia de Exposición Tóxica (TESS) de la Asociación Estadounidense de Centros de Control de Intoxicaciones (AAPCC) informó 7699 exposiciones a VPA, de las cuales: 2079 fueron tratadas en centros de atención médica, 87 resultaron en toxicidad importante y 19 resultaron en muertes(29 ). Estos datos denotan que la intoxicación por VPA se está convirtiendo en un área de creciente preocupación entre los toxicólogos.

La atención de apoyo y la garantía de una protección adecuada de las vías respiratorias son la piedra angular del tratamiento; sin embargo, no se especifica ningún fármaco como antídoto para el manejo de la intoxicación por VPA(5). Los antibióticos carbapenémicos aumentan el aclaramiento de VPA mediante la supresión de su recirculación enterohepática, ya que inhiben la enzima acilpéptido hidrolasa responsable de la reabsorción del valproato hidrolizado a la molécula activa de VPA(21). Aprovechando esta interacción fármaco-fármaco bien establecida entre el VPA y los carbapenémicos que produce una caída significativa de la concentración sérica de VPA durante el uso concomitante(15,17,23), proponemos que la administración de meropenem (miembro del grupo de los carbapenémicos) demostrará su eficacia en gestionar la toxicidad del VPA logrando niveles plasmáticos más bajos de VPA y/o un mayor estado de alerta; en comparación con la atención estándar.

Diseño y metodología de la investigación:

Definiciones operativas de las variables de investigación:

Toxicidad por VPA: Ingestión de VPA, en dosis superiores a 60 mg/kg/día, con una concentración sérica de VPA por encima del umbral terapéutico de 100 µg/mL y/o sensorio alterado.

Atención estándar: Abarca la atención de apoyo: administración de líquidos por vía intravenosa, intubación endotraqueal para asegurar las vías respiratorias en pacientes con alteración del sensorio, se deben administrar benzodiazepinas solo si se presentan convulsiones y L-carnitina 100 mg/kg por vía intravenosa en casos de hiperamonemia.

Resultado primario: Evaluar las concentraciones séricas de VPA entre los dos grupos de estudio. Resultado secundario: Evaluar el nivel de conciencia de los pacientes según la escala de coma de Glasgow (GCS) entre los grupos de placebo y tratamiento.

Diseño y ubicación del estudio: Este es un estudio multicéntrico, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo en el que los pacientes elegibles se asignarán al azar en dos grupos utilizando una técnica de muestra aleatoria simple, cada paciente recibirá: meropenem IV 1 gramo cada 8 horas junto con la atención estándar; o placebo junto con la atención estándar. Se utilizarán tablas de números aleatorios generadas por computadora para asignar pacientes a grupos de tratamiento o de placebo. Haremos que el participante y el médico evaluador desconozcan el tratamiento. El estudio se llevará a cabo en tres centros de control de envenenamiento (PCC) en Egipto: (1) el centro de control de envenenamiento de los hospitales universitarios de Ain Shams; (2) centro de control de intoxicaciones de los hospitales universitarios de Alejandría; (3) centro de control de envenenamiento de los hospitales universitarios de Tanta. Obtendremos la aprobación de la junta de revisión institucional o del comité de ética para llevar a cabo el protocolo del estudio antes del inicio del estudio.

Intervenciones y seguimiento: Las concentraciones séricas de VPA en serie se evaluarán cada dos a cuatro horas hasta que se observe una disminución significativa constante, mientras que la evaluación del estado neurológico de los pacientes se realizará de acuerdo con la GCS tres veces al día.

Potencia y tamaño de la muestra: según los niveles de toxicidad de VPA, se informó un nivel sérico medio de VPA de 378,3 mg/ml ± 310,2 mg/ml(7), después de la administración de meropenem, la caída media del nivel sérico de VPA fue del 80 %(18,23) . Debido a estos datos, estimamos que se necesitarían un mínimo de 48 pacientes para confirmar este efecto (α= 5 % y potencia del 90 %).

Duración del estudio: Al revisar los informes anuales de los PCC en Egipto, un solo PCC recibió 44 casos de toxicidad por VPA a lo largo del año 2011(30). Por lo tanto, una duración estimada de un año será suficiente para realizar nuestro estudio en tres PCC en Egipto.

Análisis estadístico propuesto: Los datos se presentarán como media ± desviación estándar o mediana con rango intercuartílico. Las diferencias entre los dos grupos se evaluarán mediante la prueba t de muestras independientes o la prueba U de Mann-Whitney. Análisis univariado para comparar diferentes datos demográficos entre el grupo de meropenem y el grupo de placebo mediante la prueba de chi cuadrado y la prueba t, según corresponda. Se utilizará la regresión lineal para ajustar los factores de confusión. El análisis se realizará según el principio de intención de tratar.

Las diferencias solo se considerarán significativas en P

Limitaciones del estudio: 1) Las sobredosis de VPA pueden ocurrir entre pacientes con antecedentes de epilepsia. Meropenem es un fármaco que posee potencial convulsivo, pero principalmente se informaron convulsiones en pacientes con antecedentes de epilepsia y pacientes con función renal disminuida. Mientras tanto, la tasa general de convulsiones es del 0,7 % entre los pacientes inmunocompetentes (24). Se recomienda la reducción de la dosis de meropenem en pacientes de edad avanzada y/o pacientes con insuficiencia renal.

Se instará a los pacientes epilépticos a cumplir con los regímenes de dosificación recomendados además de los trazados de electroencefalograma digital (EEG) a pie de cama.

2) Los resultados de este estudio solo se aplicarían a pacientes con los criterios de inclusión del estudio; se deben realizar más estudios para cubrir la población de los criterios excluidos.

Resultados anticipados: Meropenem con cuidado estándar exhibirá efectividad en el tratamiento de toxicidad por VPA, al lograr concentraciones séricas medias más bajas de VPA y/o GCS media más alta que denota una mejora del sensorio; en comparación con la atención estándar sola.