Antidot für Valproinsäure-Toxizität: eine neue Indikation für das Meropenem-Antibiotikum.

BEGRÜNDUNG UND BEDEUTUNG:

Valproinsäure (VPA) – eine verzweigtkettige Carbonsäure – wurde 1978 von der Food and Drug Administration zur Behandlung von Anfallsleiden eingeführt(1). In den folgenden Jahren erhielt VPA weitere zugelassene Indikationen zur Behandlung von bipolaren und Verhaltensstörungen(2), zur Migräneprophylaxe(3) sowie zu anderen psychiatrischen Indikationen(4). Die zunehmende Verwendung von VPA und seine Verfügbarkeit führten zu einer erhöhten Prävalenz von VPA-Überdosierungen (5,6). Die zunehmende Inzidenz akuter VPA-Toxizität resultiert entweder aus Suizidversuchen, versehentlicher Einnahme oder nach Erhöhung der VPA-Dosis, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen(7). Akute VPA-Toxizität ist ein Notfallzustand, der häufig mit einer Depression des zentralen Nervensystems (ZNS) einhergehen kann(5). Bei einer leichten Vergiftung im Zusammenhang mit einer VPA-Aufnahme von 200 mg/kg treten häufig Sedierung und Lethargie auf(6); während bei einer schweren VPA-Vergiftung im Zusammenhang mit der Einnahme von 400 mg/kg oder mehr wahrscheinlich lebensbedrohliche Ereignisse wie Atemdepression, metabolische Azidose, Enzephalopathie, hämodynamische Instabilität und Hirnödem auftreten, die zu Koma und sogar zum Tod führen können – wenn sie nicht behandelt werden unverzüglich (5,8). Die Serum-VPA-Konzentration ist das funktionellste Instrument zur Diagnose und Bestimmung des Schweregrades der Toxizität. Eine unterstützende Behandlung zusammen mit einer frühzeitigen Magendekontamination mit Aktivkohle (AC) (die nur gegeben werden darf, wenn der Patient früh nach der Einnahme vorgestellt wird), zusätzlich zur intravenösen (IV) Verabreichung von Levocarnitin (L-Carnitin) und die Gewährleistung eines angemessenen Schutzes der Atemwege sind die Eckpfeiler der Behandlung, aber es gibt kein Medikament mehr, das als spezifisches Antidot für eine akute VPA-Intoxikation aufgeführt ist(5,9).

Carbapeneme sind eine Gruppe von β-Lactam-Antibiotika, deren Einsatz in der empirischen und endgültigen Behandlung aufgrund der aufkommenden Resistenz gegen Antibiotika zunehmend erforderlich ist(10). Eine Vielzahl von Fallberichten(11-13), retrospektiven Beobachtungsstudien(14-19) und Reviews(20-22) zeigten, dass die kombinierte Anwendung von VPA und Carbapenem-Antibiotika – hauptsächlich Meropenem (16)(23) – mit einem Potenzial verbunden ist Arzneimittelinteraktion, die die VPA-Serumkonzentration signifikant verringern kann(24). Eine retrospektive Studie mit 36 ​​Patienten kam zu dem Schluss, dass der VPA-Mittelwert ± SEM-Serumkonzentration von 50,8 ± 4,5 µg/ml auf 9,9 ± 2,1 µg/ml abfiel (P < 0,001) nach Verabreichung von Meropenem mit einer mittleren Abnahme von 82,1 % ± 2,7 %(18), während eine kürzlich durchgeführte prospektive Beobachtungsstudie ergab, dass die mittlere Abnahme des Serum-VPA-Spiegels 80 % betrug und zwischen (49 % und 99 %) lag(23). Obwohl seit über 20 Jahren über VPA-Toxizität mit tödlichen Ereignissen berichtet wird, dokumentierten nur wenige Fallberichte die erfolgreiche absichtliche Verwendung von Meropenem als Gegenmittel für VPA-Vergiftungen (25-27). Bisher wurden keine randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt.

Spezifische Ziele: Bestimmung, ob Meropenem bei der Behandlung einer akuten VPA-Toxizität wirksam ist, die sich durch das Erreichen reduzierter VPA-Plasmaspiegel und/oder einer verbesserten Mentalität manifestiert.

Hypothese: Die Verabreichung von Meropenem in Kombination mit der Standardbehandlung ist wirksam bei der Behandlung einer VPA-Intoxikation, was durch die Bereitstellung niedrigerer VPA-Serumkonzentrationen und/oder eines besseren Bewusstseins bestätigt wird; im Gegensatz zur reinen Regelversorgung.

Hintergrund: VPA ist ein Antiepileptikum, das auch psychiatrische Indikationen hat(28). Die akute VPA-Intoxikation ist ein kritischer Zustand, der unter den tödlichen pharmazeutischen Expositionen aufgeführt ist, wobei die ZNS-Toxizität die häufigste Manifestation ist und zu Atemdepression und/oder Koma führen kann(5). Im Jahr 2018 meldete die Toxic Exposure Surveillance System (TESS)-Datenbank der American Association of Poison Control Centers (AAPCC) 7699 VPA-Expositionen, von denen: 2079 in Gesundheitseinrichtungen behandelt wurden, 87 zu schwerer Toxizität führten und 19 zu Todesfällen führten (29 ). Diese Daten zeigen, dass die VPA-Vergiftung unter Toxikologen zunehmend Anlass zur Sorge gibt.

Stützende Pflege und Sicherstellung eines angemessenen Schutzes der Atemwege sind die Eckpfeiler der Behandlung; jedoch ist kein Medikament als Gegenmittel zur Behandlung einer VPA-Intoxikation spezifiziert(5). Carbapenem-Antibiotika steigern die Clearance von VPA durch Unterdrückung seiner enterohepatischen Rezirkulation, da sie das Acylpeptid-Hydrolase-Enzym hemmen, das für die Reabsorption des hydrolysierten Valproats zurück zum aktiven VPA-Molekül verantwortlich ist(21). Unter Ausnutzung dieser gut etablierten Arzneimittelwechselwirkung zwischen VPA und Carbapenemen, die zu einem signifikanten Abfall der VPA-Serumkonzentration bei gleichzeitiger Anwendung führt (15,17,23), schlagen wir vor, dass die Verabreichung von Meropenem (Mitglied der Carbapenem-Gruppe) sich als wirksam erweist Bewältigung der VPA-Toxizität durch Erzielung niedrigerer VPA-Plasmaspiegel und/oder erhöhter Wachsamkeit; im Vergleich zur Standardpflege.

Forschungsdesign und Methodik:

Operative Definitionen von Forschungsvariablen:

VPA-Toxizität: Einnahme von VPA in Dosen von mehr als 60 mg/kg/Tag, mit einer Serum-VPA-Konzentration über der therapeutischen Schwelle von 100 µg/ml und/oder verändertem Sensorium.

Standardbehandlung: Umfasst unterstützende Behandlungen: intravenöse Flüssigkeitszufuhr, endotracheale Intubation zur Sicherung der Atemwege bei Patienten mit verändertem Sensorium, Benzodiazepine sollten nur bei Krampfanfällen und L-Carnitin 100 mg/kg i.v. bei Hyperammonämie verabreicht werden.

Primäres Ergebnis: Bewerten Sie die Serum-VPA-Konzentrationen in den beiden Studiengruppen. Sekundäres Ergebnis: Bewerten Sie den Bewusstseinsgrad der Patienten gemäß der Glasgow Coma Scale (GCS) in der Placebo- und Behandlungsgruppe.

Design und Ort der Studie: Dies ist eine multizentrische, randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte Studie, bei der geeignete Patienten nach dem Zufallsprinzip zwei Gruppen unter Verwendung einer einfachen Zufallsstichprobentechnik zugeordnet werden. Jeder Patient erhält entweder: IV Meropenem 1 Gramm alle 8 Stunden zusammen mit der Regelbetreuung; oder Placebo zusammen mit der Standardversorgung. Computergenerierte Zufallszahlentabellen werden verwendet, um Patienten entweder Behandlungs- oder Placebogruppen zuzuweisen. Wir werden den Teilnehmer und den beurteilenden Arzt von der Behandlung in Kenntnis setzen. Die Studie wird in drei Giftkontrollzentren (PCC) in Ägypten durchgeführt: (1) Giftkontrollzentrum der Universitätskliniken Ain Shams; (2) Giftkontrollzentrum der Universitätskliniken von Alexandria; (3) Giftkontrollzentrum der Universitätskliniken von Tanta. Wir holen die Genehmigung des institutionellen Prüfungsausschusses und/oder der Ethikkommission zur Durchführung des Studienprotokolls vor Beginn der Studie ein.

Interventionen und Überwachung: Serielle VPA-Serumkonzentrationen sind alle zwei bis vier Stunden zu bestimmen, bis ein stetiger signifikanter Abfall festgestellt wird, während die Bewertung des neurologischen Status der Patienten gemäß GCS dreimal täglich durchgeführt wird.

Probengröße und Aussagekraft: Basierend auf den VPA-Toxizitätswerten wurde ein mittlerer VPA-Serumspiegel von 378,3 mg/ml ± 310,2 mg/ml angegeben(7), nach der Meropenem-Verabreichung betrug der mittlere Abfall des VPA-Serumspiegels 80 %(18,23) . Aufgrund dieser Daten schätzten wir, dass mindestens 48 Patienten benötigt werden, um diesen Effekt zu bestätigen (α = 5 % und Power von 90 %).

Studiendauer: Bei der Überprüfung der Jahresberichte von PCCs in Ägypten erhielt ein einziges PCC im Laufe des Jahres 2011 44 ​​Fälle von VPA-Toxizität(30). Daher wird eine geschätzte Dauer von einem Jahr ausreichen, um unsere Studie über drei PCCs in Ägypten durchzuführen.

Vorgeschlagene statistische Analyse: Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median mit Interquartilsabstand dargestellt. Unterschiede zwischen den beiden Gruppen werden mit dem unabhängigen Stichproben-t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test getestet. Univariate Analyse zum Vergleich unterschiedlicher demografischer Daten zwischen der Meropenem-Gruppe und der Placebo-Gruppe unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests und des t-Tests, sofern anwendbar, lineare Regression wird verwendet, um Confounder anzupassen. Die Analyse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip.

Unterschiede werden nur bei P als signifikant angesehen

Einschränkungen der Studie: 1) VPA-Überdosierungen können bei Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte auftreten. Meropenem ist ein Medikament, das Anfallspotenzial besitzt, aber hauptsächlich wurden Anfälle bei Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berichtet. Inzwischen beträgt die Gesamtanfallsrate bei immunkompetenten Patienten 0,7 % (24). Bei Patienten in fortgeschrittenem Alter und/oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion von Meropenem empfohlen.

Die Einhaltung der empfohlenen Dosierungsschemata zusätzlich zu den Aufzeichnungen des digitalen Elektroenzephalogramms (EEG) am Krankenbett wird bei Epilepsiepatienten dringend empfohlen.

2) Die Ergebnisse dieser Studie gelten nur für Patienten mit den Einschlusskriterien der Studie, weitere Studien sollten durchgeführt werden, um die Population mit den ausgeschlossenen Kriterien abzudecken.

Erwartete Ergebnisse: Meropenem mit Standardpflege wird Wirksamkeit bei der VPA-Toxizitätsbehandlung zeigen, indem niedrigere mittlere VPA-Serumkonzentrationen und/oder höhere mediane GCS erreicht werden, was auf ein verbessertes Sensorium hinweist; im Vergleich zur Standardversorgung allein.