Antidotum na toksyczność kwasu walproinowego: nowe wskazanie dla antybiotyku Meropenem.

UZASADNIENIE I ZNACZENIE:

Kwas walproinowy (VPA) – rozgałęziony kwas karboksylowy – wprowadzony przez Agencję ds. Żywności i Leków w 1978 r. do leczenia zaburzeń napadowych(1). W kolejnych latach VPA zyskał kolejne zatwierdzone wskazania w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i behawioralnych(2), profilaktyce migreny(3) oraz innych wskazaniach psychiatrycznych(4). Rosnące wykorzystanie i dostępność VPA skutkowało wzrostem częstości przedawkowania VPA (5,6). Rosnąca częstość występowania ostrej toksyczności VPA wynika albo z prób samobójczych, przypadkowego spożycia, albo ze zwiększania dawki VPA w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego(7). Ostra toksyczność VPA jest stanem nagłym, który często może objawiać się depresją ośrodkowego układu nerwowego (OUN)(5). W łagodnych zatruciach, związanych ze spożyciem VPA w dawce 200 mg/kg, często dochodzi do sedacji i letargu(6); podczas gdy w przypadku ciężkiego zatrucia VPA związanego z spożyciem 400 mg/kg lub więcej, mogą wystąpić zdarzenia zagrażające życiu, takie jak depresja oddechowa, kwasica metaboliczna, encefalopatia, niestabilność hemodynamiczna i obrzęk mózgu, które mogą prowadzić do śpiączki, a nawet śmierci - jeśli nie są leczone szybko(5,8). Stężenie VPA w surowicy jest najbardziej funkcjonalnym narzędziem w diagnostyce i określaniu nasilenia toksyczności. Podstawą jest leczenie wspomagające wraz z wczesną dekontaminacją żołądka za pomocą węgla aktywowanego (AC) (które można zastosować tylko wtedy, gdy pacjent zgłosił się wcześnie po spożyciu), oprócz dożylnego (IV) podania lewokarnityny (L-karnityny) i zapewnienia odpowiedniej ochrony dróg oddechowych leczenia, ale nie ma leku wymienionego jako swoista odtrutka na ostre zatrucie VPA(5,9).

Karbapenemy to grupa antybiotyków β-laktamowych, których stosowanie w leczeniu empirycznym i ostatecznym, ze względu na pojawiającą się oporność na antybiotyki, ma coraz większą potrzebę(10). Wiele opisów przypadków(11-13), retrospektywnych badań obserwacyjnych(14-19) i przeglądów(20-22) wykazało, że łączne stosowanie VPA i antybiotyków karbapenemowych – głównie meropenemu (16)(23) – wiąże się z potencjalnym interakcja lekowa, która może znacząco obniżyć stężenie VPA w surowicy(24). Jedno badanie retrospektywne obejmujące 36 pacjentów wykazało, że średnie stężenie VPA ± SEM w surowicy spadło z 50,8 ± 4,5 µg/ml do 9,9 ± 2,1 µg/ml (P < 0,001) po podaniu meropenemu ze średnim spadkiem o 82,1% ± 2,7%(18), podczas gdy niedawne prospektywne badanie obserwacyjne wykazało, że średni spadek stężenia VPA w surowicy wynosił 80% w zakresie od (49% do 99%)(23). Jednak pomimo toksyczności VPA i przypadków śmiertelnych zgłaszanych przez ponad 20 lat, tylko kilka opisów przypadków udokumentowało skuteczne celowe zastosowanie meropenemu jako antidotum na zatrucie VPA(25-27). Do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań z randomizacją.

Cele szczegółowe: Określenie, czy meropenem jest skuteczny w leczeniu ostrej toksyczności VPA, objawiającej się zmniejszeniem stężenia VPA w osoczu i/lub wzmożoną zdolnością intelektualną.

Hipoteza: podawanie meropenemu w połączeniu ze standardowym postępowaniem jest skuteczne w opanowaniu zatrucia VPA, potwierdzone obniżeniem stężenia VPA w surowicy i/lub lepszym stanem świadomości; w przeciwieństwie do samej opieki standardowej.

Wstęp: VPA jest lekiem przeciwpadaczkowym mającym również wskazania psychiatryczne(28). Ostre zatrucie VPA jest stanem krytycznym wymienionym wśród śmiertelnych narażeń farmaceutycznych, przy czym najczęstszym objawem jest toksyczność ośrodkowego układu nerwowego, która może prowadzić do depresji oddechowej i/lub śpiączki(5). W 2018 r. baza danych Amerykańskiego Stowarzyszenia Centrów Kontroli Zatruć (AAPCC) Toxic Exposure Surveillance System (TESS) zgłosiła 7699 narażenia na VPA, z czego: 2079 było leczonych w placówkach opieki zdrowotnej, 87 spowodowało poważną toksyczność, a 19 zakończyło się zgonem(29 ). Dane te wskazują, że zatrucia VPA stają się coraz większym problemem wśród toksykologów.

Podstawą leczenia jest opieka podtrzymująca i zapewnienie odpowiedniej ochrony dróg oddechowych; jak dotąd żaden lek nie został określony jako antidotum w leczeniu zatrucia VPA(5). Antybiotyki karbapenemowe zwiększają klirens VPA poprzez hamowanie jego recyrkulacji jelitowo-wątrobowej, ponieważ hamują enzym hydrolazę acylopeptydową odpowiedzialną za reabsorpcję zhydrolizowanego walproinianu z powrotem do aktywnej cząsteczki VPA(21). Wykorzystując tę ​​ugruntowaną interakcję lek-lek między VPA a karbapenemami, skutkującą znacznym spadkiem stężenia VPA w surowicy podczas jednoczesnego stosowania(15,17,23), proponujemy, aby podawanie meropenemu (należącego do grupy karbapenemów) wykazało skuteczność w leczeniu zarządzanie toksycznością VPA poprzez osiągnięcie niższych poziomów VPA w osoczu i/lub zwiększoną czujność; w porównaniu ze standardową pielęgnacją.

Projekt i metodologia badań:

Definicje operacyjne zmiennych badawczych:

Toksyczność VPA: Spożycie VPA w dawkach większych niż 60 mg/kg/dzień, przy stężeniu VPA w surowicy powyżej progu terapeutycznego 100 µg/ml i/lub zmienionym sensorycznym.

Opieka standardowa: Obejmuje postępowanie podtrzymujące: podawanie płynów dożylnie, intubację dotchawiczą w celu zabezpieczenia drożności dróg oddechowych u pacjentów z zaburzeniami czucia, benzodiazepiny należy podawać tylko w przypadku drgawek, a L-karnitynę w dawce 100 mg/kg dożylnie w przypadku hiperamonemii.

Główny wynik: Ocena stężeń VPA w surowicy w dwóch badanych grupach. Wynik drugorzędny: Oceń poziom świadomości pacjentów zgodnie ze skalą Glasgow Coma Scale (GCS) wśród grup otrzymujących placebo i leczonych.

Projekt i lokalizacja badania: Jest to wieloośrodkowe, randomizowane (1:1), podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, w którym kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup przy użyciu prostej techniki losowania, każdy pacjent otrzyma albo: IV meropenemu 1 gram co 8 godziny wraz z opieką standardową; lub placebo wraz ze standardową opieką. Wygenerowane komputerowo tabele liczb losowych zostaną wykorzystane do przydzielenia pacjentów do grup terapeutycznych lub placebo. Uświadomimy uczestnikowi i lekarzowi oceniającemu leczenie. Badania będą prowadzone w trzech ośrodkach kontroli zatruć (PCC) w Egipcie: (1) centrum kontroli zatruć szpitali uniwersyteckich w Ain Shams; (2) centrum kontroli zatruć szpitali uniwersyteckich w Aleksandrii; (3) centrum kontroli zatruć szpitali uniwersyteckich Tanta. Uzyskamy zgodę ich instytucjonalnej komisji rewizyjnej i/lub komisji etycznej na przeprowadzenie protokołu badania przed rozpoczęciem badania.

Interwencje i monitorowanie: seryjne stężenia VPA w surowicy należy oceniać co dwie do czterech godzin, aż do odnotowania stałego, znaczącego spadku poziomu, podczas gdy ocena stanu neurologicznego pacjentów będzie przeprowadzana zgodnie z GCS trzy razy dziennie.

Wielkość i moc próbki: Na podstawie poziomów toksyczności VPA zgłoszono średni poziom VPA w surowicy wynoszący 378,3 mg/mL ± 310,2 mg/mL(7), po podaniu meropenemu średni spadek poziomu VPA w surowicy wynosił 80%(18,23) . Dzięki tym danym oszacowaliśmy, że do potwierdzenia tego efektu potrzebnych będzie minimum 48 pacjentów (α= 5% i moc 90%).

Czas trwania badania: Przeglądając roczne raporty PCC w Egipcie, pojedynczy PCC otrzymał 44 przypadki toksyczności VPA w całym roku 2011(30). W związku z tym szacunkowy okres jednego roku wystarczy na przeprowadzenie naszego badania nad trzema PCC w Egipcie.

Proponowana analiza statystyczna: Dane zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana z rozstępem międzykwartylowym. Różnice między dwiema grupami zostaną zbadane przy użyciu testu t dla niezależnej próbki lub testu U Manna-Whitneya. Analiza jednoczynnikowa w celu porównania różnych danych demograficznych między grupą meropenemu a grupą placebo przy użyciu odpowiednio testu Chi-kwadrat i testu t. Regresja liniowa zostanie zastosowana w celu skorygowania czynników zakłócających. Analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.

Różnice będą uważane za znaczące tylko w P

Ograniczenia badania: 1) U pacjentów z padaczką w wywiadzie może dojść do przedawkowania VPA. Meropenem jest lekiem, który może wywoływać napady padaczkowe, ale głównie napady padaczkowe zgłaszano u pacjentów z padaczką w wywiadzie oraz u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Tymczasem ogólna częstość napadów wynosi 0,7% wśród pacjentów z prawidłową odpornością (24). U pacjentów w podeszłym wieku i (lub) z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki meropenemu.

U pacjentów z padaczką konieczne będzie przestrzeganie zalecanych schematów dawkowania, oprócz zapisu przyłóżkowego cyfrowego elektroencefalogramu (EEG).

2) Wyniki tego badania odnoszą się wyłącznie do pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania, należy przeprowadzić dalsze badania obejmujące populację wykluczonych kryteriów.

Oczekiwane wyniki: Meropenem ze standardową opieką będzie wykazywać skuteczność w leczeniu toksyczności VPA, osiągając niższe średnie stężenia VPA w surowicy i/lub wyższą medianę GCS oznaczającą poprawę sensoryczną; w porównaniu z samą standardową opieką.