Antidotum pro toxicitu kyseliny valproové: nová indikace pro antibiotikum meropenem.

ODŮVODNĚNÍ A VÝZNAM:

Kyselina valproová (VPA) – karboxylová kyselina s rozvětveným řetězcem – zavedená Food and Drug Administration v roce 1978 pro léčbu záchvatových poruch(1). V následujících letech získala VPA další schválené indikace k léčbě bipolárních poruch a poruch chování(2), k profylaxi migrény(3) i k dalším psychiatrickým indikacím(4). Rostoucí používání VPA a její dostupnost vedly ke zvýšené prevalenci předávkování VPA (5,6). Rostoucí výskyt akutní toxicity VPA je buď důsledkem sebevražedných pokusů, náhodného požití nebo následného zvyšování dávek VPA k dosažení požadovaného terapeutického účinku (7). Akutní toxicita VPA je akutní stav, který se může běžně projevovat útlumem centrálního nervového systému (CNS)(5). Při mírné otravě spojené s požitím VPA 200 mg/kg se běžně vyskytuje sedace a letargie(6); zatímco při těžké otravě VPA spojené s požitím 400 mg/kg nebo více se pravděpodobně vyskytnou život ohrožující události, jako je respirační deprese, metabolická acidóza, encefalopatie, hemodynamická nestabilita a mozkový edém, který může progredovat do kómatu a dokonce smrti – pokud není léčen okamžitě (5,8). Koncentrace VPA v séru je nejfunkčnějším nástrojem pro diagnostiku a stanovení závažnosti toxicity. Podpůrná péče spolu s časnou dekontaminací žaludku pomocí aktivního uhlí (AC) (které lze podat pouze v případě, že se pacient dostaví brzy po požití), kromě intravenózního (IV) podání levokarnitinu (L-Carnitin) a zajištění adekvátní ochrany dýchacích cest je základním kamenem léčby, ale jako specifické antidotum pro akutní intoxikaci VPA není uvedeno žádné léčivo(5,9).

Karbapenemy jsou skupinou β-laktamových antibiotik s rostoucí potřebou jejich použití v empirické a definitivní léčbě, vzhledem ke vznikající rezistenci vůči antibiotikům(10). Mnoho kazuistik (11-13), retrospektivních observačních studií (14-19) a přehledů (20-22) prokázalo, že kombinované užívání VPA a karbapenemových antibiotik – zejména meropenemu (16)(23) – je spojeno s potenciální léková interakce, která může významně snížit sérovou koncentraci VPA(24). Jedna retrospektivní studie zahrnovala 36 pacientů k závěru, že průměrná koncentrace VPA ± SEM v séru klesla z 50,8 ± 4,5 µg/ml na 9,9 ± 2,1 µg/ml (P < 0,001). po podání meropenemu s průměrným poklesem 82,1 % ± 2,7 %(18), zatímco nedávná prospektivní observační studie stanovila, že průměrný pokles hladiny VPA v séru byl 80 % v rozmezí (49 %-99 %)(23). Navzdory toxicitě VPA s fatálními příhodami, které byly hlášeny po více než 20 let, pouze několik kazuistik dokumentovalo úspěšné záměrné použití meropenemu jako protilátky proti otravě VPA (25–27). Dosud nebyly provedeny žádné randomizované kontrolované studie.

Specifické cíle: Zjistit, zda je meropenem účinný při léčbě akutní toxicity VPA, která se projevuje dosažením snížených plazmatických hladin VPA a/nebo zlepšením mentace.

Hypotéza: Podávání meropenemu v kombinaci se standardní péčí je účinné při zvládání intoxikace VPA, což potvrzuje nižší koncentrace VPA v séru a/nebo lepší úroveň vědomí; na rozdíl od samotné standardní péče.

Východiska: VPA je antiepileptikum, které má i psychiatrické indikace(28). Akutní intoxikace VPA je kritickým stavem zařazeným mezi smrtelné farmaceutické expozice, přičemž nejběžnějším projevem je toxicita CNS, která může progredovat do respirační deprese a/nebo kómatu (5). V roce 2018 databáze AAPCC (American Association of Poison Control Centers) Systém sledování toxické expozice (TESS) hlásila 7699 expozic VPA, z nichž: 2079 bylo ošetřeno ve zdravotnických zařízeních, 87 vedlo k závažné toxicitě a 19 vedlo k úmrtí(29). ). Tyto údaje naznačují, že otrava VPA se mezi toxikology stává oblastí rostoucího zájmu.

Podpůrná péče a zajištění adekvátní ochrany dýchacích cest jsou základním kamenem léčby; dosud nebyl žádný lék specifikován jako antidotum pro zvládnutí intoxikace VPA(5). Karbapenemová antibiotika zvyšují clearance VPA potlačením její enterohepatální recirkulace, protože inhibují enzym acylpeptidhydrolázu odpovědný za reabsorpci hydrolyzovaného valproátu zpět na aktivní molekulu VPA(21). Využitím této dobře zavedené lékové interakce mezi VPA a karbapenemy vedoucí k významnému poklesu sérové ​​koncentrace VPA při současném užívání (15,17,23) navrhujeme, aby podávání meropenemu (člen skupiny karbapenemů) prokázalo účinnost v řízení toxicity VPA dosažením nižších hladin VPA v plazmě a/nebo zvýšené bdělosti; ve srovnání se standardní péčí.

Design a metodologie výzkumu:

Operativní definice výzkumných proměnných:

Toxicita VPA: Požití VPA v dávkách vyšších než 60 mg/kg/den, se sérovou koncentrací VPA nad terapeutickým prahem 100 µg/ml a/nebo změněným senzoriem.

Standardní péče: Zahrnuje podpůrnou péči: podávání iv tekutin, endotracheální intubaci k zajištění dýchacích cest u pacientů se změněným senzoriem, benzodiazepiny by měly být podávány pouze v případě záchvatů a L-karnitin 100 mg/kg IV v případě hyperamonémie.

Primární výsledek: Vyhodnoťte sérové ​​koncentrace VPA mezi dvěma studijními skupinami. Sekundární výsledek: Zhodnoťte úroveň vědomí pacientů podle Glasgow Coma Scale (GCS) ve skupinách s placebem a léčbou.

Design a umístění studie: Toto je multicentrická, randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, kde budou způsobilí pacienti náhodně rozděleni do dvou skupin pomocí jednoduché techniky náhodného výběru vzorků, přičemž každý pacient dostane buď: IV meropenem 1 gram každých 8 hodin společně se standardní péčí; nebo placebo spolu se standardní péčí. Počítačem generované tabulky náhodných čísel budou použity k rozdělení pacientů buď do léčebných skupin, nebo do skupin s placebem. Účastníka a posuzujícího lékaře upozorníme na léčbu. Studie bude provedena ve třech toxikologických centrech (PCC) v Egyptě: (1) toxikologickém centru univerzitních nemocnic Ain Shams; (2) toxikologické středisko univerzitních nemocnic v Alexandrii; (3) toxikologické centrum univerzitních nemocnic Tanta. Před zahájením studie získáme souhlas jejich institucionální kontrolní komise a/nebo etické komise k provedení protokolu studie.

Intervence a monitorování: Sériové sérové ​​koncentrace VPA se vyhodnocují každé dvě až čtyři hodiny, dokud nebude zaznamenána stabilní signifikantně snížená hladina, zatímco hodnocení neurologického stavu pacientů bude prováděno podle GCS třikrát denně.

Velikost a síla vzorku: Na základě hladin toxicity VPA byla hlášena průměrná hladina VPA v séru 378,3 mg/ml ± 310,2 mg/ml(7), po podání meropenemu byl průměrný pokles hladiny VPA v séru 80 %(18,23). . Na základě těchto údajů jsme odhadli, že k potvrzení tohoto účinku bude potřeba minimálně 48 pacientů (α= 5 % a síla 90 %).

Doba trvání studie: Při přezkoumání výročních zpráv o PCC v Egyptě bylo v průběhu roku 2011 v jednom PCC zaznamenáno 44 případů toxicity VPA(30). Odhadovaná doba trvání jednoho roku bude tedy stačit k provedení naší studie na třech PCC v Egyptě.

Navrhovaná statistická analýza: Data budou prezentována jako průměr ± standardní odchylka nebo medián s interkvartilním rozmezím. Rozdíly mezi těmito dvěma skupinami budou testovány pomocí nezávislého výběrového t-testu nebo Mann-Whitneyho U-testu. Jednorozměrná analýza pro porovnání různých demografických dat mezi skupinou s meropenemem a skupinou s placebem pomocí Chi kvadrát testu a t-testu podle potřeby. Lineární regrese bude použita k úpravě na zmatky. Analýza bude provedena podle principu záměru léčit.

Rozdíly budou považovány za významné pouze u P

Omezení studie: 1) Předávkování VPA se může objevit u pacientů s epilepsií v anamnéze. Meropenem je lék, který má záchvatový potenciál, ale záchvaty byly hlášeny hlavně u pacientů s epilepsií v anamnéze au pacientů se sníženou funkcí ledvin. Mezitím celková míra záchvatů u imunokompetentních pacientů je 0,7 % [24]. U pacientů v pokročilém věku a/nebo pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje snížit dávkování meropenemu.

U pacientů s epilepsií bude kromě sledování digitálního elektroencefalogramu (EEG) u lůžka naléhavě vyžadováno dodržování doporučených dávkovacích režimů.

2) Výsledky této studie by se vztahovaly pouze na pacienty s kritérii pro zařazení do studie, další studie by měly být provedeny, aby pokryly populaci vyloučených kritérií.

Očekávané výsledky: Meropenem se standardní péčí bude vykazovat účinnost při léčbě toxicity VPA tím, že dosáhne nižších průměrných sérových koncentrací VPA a/nebo vyššího mediánu GCS, což znamená zlepšené senzorium; ve srovnání se samotnou standardní péčí.