Antídoto para Toxicidade do Ácido Valpróico: uma Nova Indicação para o Antibiótico Meropenem.

JUSTIFICAÇÃO E SIGNIFICADO:

O ácido valpróico (VPA) -um ácido carboxílico de cadeia ramificada- introduzido pela Food and Drug Administration em 1978 para o tratamento de distúrbios convulsivos(1). Nos anos seguintes, o VPA ganhou outras indicações aprovadas para tratar transtornos bipolares e comportamentais(2), profilaxia para enxaqueca(3), bem como outras indicações psiquiátricas(4). (5,6). A incidência crescente de toxicidade aguda de VPA resulta de tentativas de suicídio, ingestão acidental ou após incrementos de dose de VPA para alcançar o efeito terapêutico desejado(7). A toxicidade aguda do VPA é uma condição de emergência que pode comumente se apresentar com depressão do sistema nervoso central (SNC)(5). Nas intoxicações leves, associadas à ingestão de VPA de 200 mg/kg, comumente ocorrem sedação e letargia(6); enquanto no envenenamento grave por VPA associado a ingestões de 400 mg/kg ou mais, é provável que ocorram eventos com risco de vida, como depressão respiratória, acidose metabólica, encefalopatia, instabilidade hemodinâmica e edema cerebral que pode progredir para coma e até morte - se não for tratado prontamente(5,8). A concentração sérica de VPA é a ferramenta mais funcional para diagnosticar e determinar a gravidade da toxicidade. Os cuidados de suporte juntamente com a descontaminação gástrica precoce usando carvão ativado (AC) (que só pode ser administrado se o paciente se apresentar logo após a ingestão), além da administração intravenosa (IV) de levocarnitina (L-carnitina) e garantir a proteção adequada das vias aéreas são a pedra angular de tratamento, mas ainda não há nenhuma droga listada como antídoto específico para intoxicação aguda por VPA(5,9).

Os carbapenêmicos são um grupo de antibióticos β-lactâmicos com necessidade crescente de uso no tratamento empírico e definitivo, devido à resistência emergente aos antibióticos(10). Uma infinidade de relatos de casos(11-13), estudos observacionais retrospectivos(14-19) e revisões(20-22) demonstraram que o uso combinado de VPA e antibióticos carbapenêmicos -principalmente meropenem(16)(23)- está associado a um potencial interação medicamentosa que pode diminuir significativamente a concentração sérica de VPA(24). Um ensaio retrospectivo que incluiu 36 pacientes concluiu que a média de VPA ± SEM concentração sérica caiu de 50,8 ± 4,5 µg/mL para 9,9 ± 2,1 µg/mL (P < 0,001) após a administração de meropenem com uma diminuição média de 82,1% ± 2,7%(18), enquanto um estudo observacional prospectivo recente determinou que a queda média no nível sérico de VPA foi de 80% variando de (49%-99%)(23). No entanto, apesar da toxicidade do VPA com eventos fatais ser relatada por mais de 20 anos, apenas alguns relatos de casos documentaram o uso intencional bem-sucedido de meropenem como antídoto para envenenamento por VPA(25-27). Até o momento, nenhum ensaio randomizado controlado foi realizado.

Objetivos específicos: Determinar se o meropenem é eficaz no tratamento da toxicidade aguda do VPA, manifestada pela redução dos níveis plasmáticos do VPA e/ou aumento da atividade mental.

Hipótese: A administração de meropenem combinada com o tratamento padrão é eficaz no manejo da intoxicação por VPA, afirmada por fornecer concentrações séricas mais baixas de VPA e/ou melhor nível de consciência; em contraste com o tratamento padrão sozinho.

Introdução: O VPA é um medicamento antiepiléptico que também apresenta indicações psiquiátricas(28). A intoxicação aguda por VPA é uma condição crítica listada entre as exposições farmacêuticas fatais, sendo a toxicidade do SNC a manifestação mais comum, podendo evoluir para depressão respiratória e/ou coma(5). Em 2018, o banco de dados do Sistema de Vigilância de Exposição Tóxica (TESS) da Associação Americana de Centros de Controle de Envenenamento (AAPCC) relatou 7.699 exposições a VPA, das quais: 2.079 foram tratadas em unidades de saúde, 87 resultaram em toxicidade grave e 19 resultaram em mortes (29 ). Esses dados indicam que o envenenamento por VPA está se tornando uma área de preocupação crescente entre os toxicologistas.

Os cuidados de suporte e a proteção adequada das vias aéreas são a base do tratamento; ainda, nenhuma droga especificada como antídoto para o manejo da intoxicação por VPA(5). Os antibióticos carbapenêmicos aumentam a depuração do VPA por meio da supressão de sua recirculação êntero-hepática, pois inibem a enzima acilpeptídeo hidrolase responsável pela reabsorção do valproato hidrolisado de volta à molécula ativa do VPA(21). Aproveitando essa interação medicamentosa bem estabelecida entre o VPA e os carbapenêmicos, resultando em queda significativa da concentração sérica do VPA durante o uso concomitante(15,17,23), propomos que a administração de meropenem (membro do grupo dos carbapenêmicos) se mostre eficaz em controlar a toxicidade do VPA alcançando níveis plasmáticos mais baixos de VPA e/ou maior estado de alerta; em comparação com o cuidado padrão.

Projeto de pesquisa e metodologia:

Definições operacionais de variáveis ​​de pesquisa:

Toxicidade do VPA: Ingestão de VPA, em doses superiores a 60 mg/kg/dia, com concentração sérica de VPA acima do limiar terapêutico de 100 µg/mL e/ou alteração sensorial.

Cuidado padrão: Abrange cuidados de suporte: administração de fluidos IV, intubação endotraqueal para garantir a via aérea em pacientes com alterações sensoriais, benzodiazepínicos devem ser administrados somente se ocorrerem convulsões e L-carnitina 100 mg/kg IV em casos de hiperamonemia.

Desfecho primário: Avaliar as concentrações séricas de VPA entre os dois grupos de estudo. Resultado secundário: Avaliar o nível de consciência dos pacientes de acordo com a Escala de Coma de Glasgow (GCS) entre os grupos placebo e tratamento.

Desenho e localização do estudo: Este é um estudo multicêntrico, randomizado (1:1), duplo-cego, controlado por placebo, no qual os pacientes elegíveis serão divididos aleatoriamente em dois grupos usando a técnica de amostra aleatória simples, cada paciente receberá: IV meropenem 1 grama a cada 8 horas junto com atendimento padrão; ou placebo juntamente com o tratamento padrão. Tabelas de números aleatórios geradas por computador serão usadas para alocar pacientes em grupos de tratamento ou placebo. Faremos com que o participante e o médico avaliador desconheçam o tratamento. O estudo será conduzido em três centros de controle de envenenamento (PCC) no Egito: (1) centro de controle de envenenamento dos hospitais universitários Ain Shams; (2) centro de controle de envenenamento dos hospitais universitários de Alexandria; (3) centro de controle de envenenamento dos hospitais universitários de Tanta. Obteremos a aprovação do conselho de revisão institucional e/ou do comitê de ética para conduzir o protocolo do estudo antes do início do estudo.

Intervenções e Monitoramento: As concentrações séricas seriadas de VPA devem ser avaliadas a cada duas a quatro horas até que um nível de declínio significativo e constante seja observado, enquanto a avaliação do estado neurológico dos pacientes será realizada de acordo com o GCS três vezes ao dia.

Tamanho e poder da amostra: com base nos níveis de toxicidade do VPA, o nível sérico médio de VPA de 378,3 mg/mL ± 310,2 mg/mL foi relatado(7), após a administração de meropenem, a queda média no nível sérico de VPA foi de 80%(18,23) . Com esses dados, estimamos que serão necessários no mínimo 48 pacientes para confirmar esse efeito (α= 5% e poder de 90%).

Duração do estudo: Analisando os relatórios anuais dos PCCs no Egito, um único PCC recebeu 44 casos de toxicidade por VPA ao longo do ano de 2011(30). Portanto, uma duração estimada de um ano será suficiente para conduzir nosso estudo em três PCCs no Egito.

Análise estatística proposta: Os dados serão apresentados como média ± desvio padrão ou mediana com intervalo interquartílico. As diferenças entre os dois grupos serão testadas usando o teste t de amostra independente ou o teste U de Mann-Whitney. Análise univariada para comparar diferentes dados demográficos entre o grupo meropenem e o grupo placebo usando o teste do qui-quadrado e o teste t conforme aplicável. A regressão linear será usada para ajustar os fatores de confusão. A análise será realizada de acordo com o princípio da intenção de tratar.

As diferenças só serão consideradas significativas em P

Limitações do estudo: 1) Superdosagem de VPA pode ocorrer em pacientes com histórico de epilepsia. Meropenem é uma droga que possui potencial convulsivo, mas principalmente convulsões foram relatadas em pacientes com histórico de epilepsia e pacientes com função renal diminuída. Enquanto isso, a taxa geral de convulsões é de 0,7% entre os pacientes imunocompetentes (24). A redução da dose de meropenem é recomendada em pacientes com idade avançada e/ou pacientes com insuficiência renal.

A conformidade com os regimes de dosagem recomendados, além dos traçados de eletroencefalograma digital (EEG) à beira do leito, será necessária em pacientes epilépticos.

2) Os resultados deste estudo só se aplicam a pacientes com os critérios de inclusão do estudo, outros estudos devem ser conduzidos para cobrir a população de critérios excluídos.

Resultados esperados: O meropenem com tratamento padrão exibirá eficácia no tratamento da toxicidade do VPA, alcançando concentrações séricas médias mais baixas de VPA e/ou GCS mediano mais alto, denotando sensório melhorado; quando comparado apenas com o tratamento padrão.