Antidoto per la tossicità dell'acido valproico: una nuova indicazione per l'antibiotico Meropenem.

GIUSTIFICAZIONE E SIGNIFICATO:

Acido valproico (VPA) - un acido carbossilico a catena ramificata - introdotto dalla Food and Drug Administration nel 1978 per il trattamento dei disturbi convulsivi(1). Negli anni successivi, il VPA ha ottenuto ulteriori indicazioni approvate per il trattamento dei disturbi bipolari e comportamentali(2), la profilassi dell'emicrania(3) e altre indicazioni psichiatriche(4). (5,6). La crescente incidenza di tossicità acuta da VPA è il risultato di tentativi di suicidio, ingestione accidentale o in seguito a incrementi della dose di VPA per ottenere l'effetto terapeutico desiderato(7). La tossicità acuta da VPA è una condizione di emergenza che può comunemente presentarsi con depressione del sistema nervoso centrale (SNC)(5). Nell'avvelenamento lieve, associato all'ingestione di VPA di 200 mg/kg, si verificano comunemente sedazione e letargia(6); mentre nell'avvelenamento grave da VPA associato a ingestione di 400 mg/kg o più, è probabile che si verifichino eventi potenzialmente letali come depressione respiratoria, acidosi metabolica, encefalopatia, instabilità emodinamica ed edema cerebrale che possono progredire fino al coma e persino alla morte, se non trattati prontamente(5,8). La concentrazione sierica di VPA è lo strumento più funzionale per diagnosticare e determinare la gravità della tossicità. Le cure di supporto insieme alla decontaminazione gastrica precoce con carbone attivo (AC) (che può essere somministrato solo se il paziente si presenta subito dopo l'ingestione), oltre alla somministrazione endovenosa (IV) di Levocarnitina (L-Carnitina) e alla garanzia di un'adeguata protezione delle vie aeree sono la pietra angolare del trattamento, ma non rimane alcun farmaco elencato come antidoto specifico per l'intossicazione acuta da VPA(5,9).

I carbapenemi sono un gruppo di antibiotici β-lattamici con una crescente necessità di utilizzo nel trattamento empirico e definitivo, a causa dell'emergente resistenza agli antibiotici(10). Numerosi case report(11-13), studi osservazionali retrospettivi(14-19) e review(20-22) hanno dimostrato che l'uso combinato di VPA e antibiotici carbapenemici, principalmente meropenem (16)(23), è associato a un potenziale interazioni farmacologiche che possono ridurre significativamente la concentrazione sierica di VPA(24). Uno studio retrospettivo ha incluso 36 pazienti e ha concluso che la concentrazione sierica media ± SEM di VPA è scesa da 50,8 ± 4,5 µg/mL a 9,9 ± 2,1 µg/mL (P < 0,001) dopo la somministrazione di meropenem con una diminuzione media dell'82,1% ± 2,7%(18), mentre un recente studio osservazionale prospettico ha determinato che la diminuzione media del livello sierico di VPA era dell'80% in un range compreso tra (49% e 99%)(23). Tuttavia, nonostante la tossicità da VPA con eventi fatali segnalati da oltre 20 anni, solo pochi case report hanno documentato l'uso intenzionale di successo del meropenem come antidoto per l'avvelenamento da VPA (25-27). Ad oggi, non sono stati condotti studi controllati randomizzati.

Obiettivi specifici: Determinare se il meropenem è efficace nel trattamento della tossicità acuta da VPA, manifestata dal raggiungimento di livelli plasmatici di VPA ridotti e/o da una maggiore capacità mentale.

Ipotesi: la somministrazione di meropenem in combinazione con le cure standard è efficace nella gestione dell'intossicazione da VPA, affermata fornendo concentrazioni sieriche di VPA più basse e/o un migliore livello di coscienza; in contrasto con la sola cura standard.

Contesto: il VPA è un farmaco antiepilettico che ha anche indicazioni psichiatriche(28). L'intossicazione acuta da VPA è una condizione critica elencata tra le esposizioni farmaceutiche fatali, con la tossicità del SNC che è la manifestazione più comune e può progredire fino alla depressione respiratoria e/o al coma(5). Nel 2018, il database TESS (Toxic Exposure Surveillance System) dell'American Association of Poison Control Centers (AAPCC) ha riportato 7699 esposizioni a VPA, di cui: 2079 sono state trattate in strutture sanitarie, 87 hanno provocato grave tossicità e 19 hanno provocato la morte(29 ). Questi dati denotano che l'avvelenamento da VPA sta diventando un'area di crescente preoccupazione tra i tossicologi.

Le cure di supporto e la garanzia di un'adeguata protezione delle vie aeree sono i cardini del trattamento; ancora, nessun farmaco specificato come antidoto per la gestione dell'intossicazione da VPA(5). Gli antibiotici carbapenemici aumentano la clearance del VPA sopprimendo il suo ricircolo enteroepatico, in quanto inibiscono l'enzima acilpeptide idrolasi responsabile del riassorbimento del valproato idrolizzato nella molecola attiva del VPA(21). Approfittando di questa consolidata interazione farmaco-farmaco tra VPA e carbapenemi, con conseguente calo significativo della concentrazione sierica di VPA durante l'uso concomitante(15,17,23), proponiamo che la somministrazione di meropenem (membro del gruppo dei carbapenemi) dimostri l'efficacia in gestire la tossicità del VPA raggiungendo livelli plasmatici più bassi di VPA e/o maggiore vigilanza; rispetto alle cure standard.

Disegno e metodologia della ricerca:

Definizioni operative delle variabili di ricerca:

Tossicità da VPA: Ingestione di VPA, a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno, con una concentrazione sierica di VPA superiore alla soglia terapeutica di 100 µg/mL e/o sensorio alterato.

Cure standard: comprendono le cure di supporto: somministrazione di fluidi EV, intubazione endotracheale per proteggere le vie aeree in pazienti con sensorio alterato, benzodiazepine devono essere somministrate solo in caso di convulsioni e L-carnitina 100 mg/kg EV in caso di iperammoniemia.

Esito primario: valutare le concentrazioni sieriche di VPA tra i due gruppi di studio. Esito secondario: valutare il livello di coscienza dei pazienti secondo la Glasgow Coma Scale (GCS) tra i gruppi placebo e trattamento.

Disegno e sede dello studio: si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo in cui i pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale in due gruppi utilizzando una semplice tecnica di campionamento casuale, ogni paziente riceverà: IV meropenem 1 grammo ogni 8 ore insieme alle cure standard; o placebo insieme alle cure standard. Le tabelle numeriche casuali generate al computer verranno utilizzate per assegnare i pazienti ai gruppi di trattamento o placebo. Faremo in modo che il partecipante e il medico valutatore non siano a conoscenza del trattamento. Lo studio sarà condotto in tre centri antiveleni (PCC) in Egitto: (1) centro antiveleni degli ospedali universitari di Ain Shams; (2) centro antiveleni degli ospedali universitari di Alessandria; (3) centro antiveleni degli ospedali universitari di Tanta. Otterremo l'approvazione del comitato di revisione istituzionale e/o del comitato etico per condurre il protocollo di studio prima dell'inizio dello studio.

Interventi e monitoraggio: le concentrazioni sieriche seriali di VPA devono essere valutate ogni due o quattro ore fino a quando non si nota un livello costante e significativo diminuito, mentre la valutazione dello stato neurologico dei pazienti sarà eseguita secondo il GCS tre volte al giorno.

Dimensione e potenza del campione: sulla base dei livelli di tossicità del VPA, è stato riportato un livello sierico medio di VPA di 378,3 mg/mL ± 310,2 mg/mL(7), dopo la somministrazione di meropenem, il calo medio del livello sierico di VPA è stato dell'80%(18,23) . Sulla base di questi dati, abbiamo stimato che saranno necessari un minimo di 48 pazienti per confermare questo effetto (α= 5% e potenza del 90%).

Durata dello studio: Esaminando le relazioni annuali dei PCC in Egitto, un singolo PCC ha ricevuto 44 casi di tossicità da VPA nel corso dell'anno 2011(30). Pertanto, una durata stimata di un anno sarà sufficiente per condurre il nostro studio su tre PCC in Egitto.

Analisi statistica proposta: i dati saranno presentati come media ± deviazione standard o mediana con intervallo interquartile. Le differenze tra i due gruppi saranno testate utilizzando il test t per campioni indipendenti o il test U di Mann-Whitney. Analisi univariata per il confronto di diversi dati demografici tra il gruppo meropenem e il gruppo placebo utilizzando il test del chi quadrato e il test t ove applicabile, verrà utilizzata la regressione lineare per aggiustare i fattori confondenti. L'analisi sarà condotta secondo il principio dell'intenzione di trattare.

Le differenze saranno considerate significative solo a P

Limitazioni dello studio: 1) Tra i pazienti con anamnesi di epilessia possono verificarsi sovradosaggi di VPA. Il meropenem è un farmaco che possiede un potenziale convulsivo, ma principalmente sono stati segnalati convulsioni in pazienti con anamnesi di epilessia e pazienti con funzionalità renale ridotta. Nel frattempo, il tasso complessivo di convulsioni è dello 0,7% tra i pazienti immunocompetenti (24). La riduzione del dosaggio di meropenem è raccomandata nei pazienti di età avanzata e/o nei pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti epilettici sarà sollecitata la conformità ai regimi di dosaggio raccomandati in aggiunta ai tracciati dell'elettroencefalogramma digitale (EEG) al letto del paziente.

2) I risultati di questo studio si applicherebbero solo ai pazienti con i criteri di inclusione dello studio, ulteriori studi dovrebbero essere condotti per coprire la popolazione dei criteri esclusi.

Risultati attesi: Meropenem con cura standard mostrerà efficacia nel trattamento della tossicità da VPA, raggiungendo concentrazioni sieriche medie inferiori di VPA e/o GCS mediano più elevato che denotano un miglioramento del sensorio; rispetto alle sole cure standard.