Modgift mod valproinsyretoksicitet: en ny indikation for meropenemantibiotikum.

BEGRUNDELSE OG BETYDNING:

Valproinsyre (VPA) -en forgrenet carboxylsyre - introduceret af Food and Drug Administration i 1978 til behandling af anfaldslidelser(1). I de følgende år fik VPA yderligere godkendte indikationer til behandling af bipolære og adfærdsmæssige lidelser(2), migræneprofylakse(3) samt andre psykiatriske indikationer(4). Den voksende brug af VPA og dets tilgængelighed resulterede i øget forekomst af VPA-overdoser (5,6). Den stigende forekomst af akut VPA-toksicitet er enten et resultat af selvmordsforsøg, utilsigtet indtagelse eller efter VPA-dosisstigninger for at opnå den ønskede terapeutiske effekt(7). Akut VPA-toksicitet er en nødsituation, som ofte kan forekomme med depression af centralnervesystemet (CNS)(5). Ved mild forgiftning, forbundet med VPA-indtagelser på 200 mg/kg, forekommer sedation og sløvhed almindeligt(6); mens der ved alvorlig VPA-forgiftning forbundet med indtagelse af 400 mg/kg eller mere vil livstruende hændelser sandsynligvis opstå som respirationsdepression, metabolisk acidose, encefalopati, hæmodynamisk ustabilitet og cerebralt ødem, som kan udvikle sig til koma og endda død - hvis det ikke behandles omgående (5,8). Serum VPA-koncentration er det mest funktionelle værktøj til at diagnosticere og bestemme sværhedsgraden af ​​toksicitet. Støttende behandling sammen med tidlig gastrisk dekontaminering ved hjælp af aktivt kul (AC) (som kun må gives, hvis patienten præsenteres tidligt efter indtagelse), ud over intravenøs (IV) administration af Levocarnitin (L-Carnitin) og sikring af tilstrækkelig luftvejsbeskyttelse er hjørnestenen behandling, men der er stadig intet lægemiddel opført som en specifik modgift mod akut VPA-forgiftning(5,9).

Carbapenemer er en gruppe β-lactam-antibiotika med et voksende behov for anvendelse i den empiriske og endelige behandling på grund af den nye resistens over for antibiotika(10). Et væld af case-rapporter(11-13), retrospektive observationsstudier(14-19) og anmeldelser(20-22) viste, at kombineret brug af VPA og carbapenem-antibiotika - hovedsageligt meropenem (16)(23)- er forbundet med en potentiel lægemiddelinteraktion, der signifikant kan reducere VPA-serumkoncentrationen(24). Et retrospektivt forsøg inkluderede 36 patienter konkluderede, at VPA-middel ± SEM-serumkoncentration faldt fra 50,8 ± 4,5 µg/ml til 9,9 ± 2,1 µg/ml (P < 0,001) efter meropenem-administration med et gennemsnitligt fald på 82,1 % ± 2,7 %(18), mens et nyligt prospektivt observationsforsøg bestemte, at det gennemsnitlige fald i serum-VPA-niveau var 80 % varierende fra (49 %-99 %)(23). På trods af VPA-toksicitet med dødelige hændelser, der har været rapporteret i over 20 år, dokumenterede kun få case-rapporter vellykket bevidst brug af meropenem som modgift mod VPA-forgiftning(25-27). Til dato er der ikke udført randomiserede kontrollerede forsøg.

Specifikke mål: Bestem, om meropenem er effektivt til behandling af akut VPA-toksicitet, manifesteret ved at opnå reducerede VPA-plasmaniveauer og/eller øget mentation.

Hypotese: Administration af meropenem kombineret med standardbehandling er effektiv til at håndtere VPA-forgiftning, bekræftet ved at give lavere serum-VPA-koncentrationer og/eller bedre bevidsthedsniveau; i modsætning til almindelig pleje alene.

Baggrund: VPA er et antiepileptika, der også har psykiatriske indikationer(28). VPA akut forgiftning er en kritisk tilstand opført blandt dødelige farmaceutiske eksponeringer, hvor CNS-toksicitet er den mest almindelige manifestation og kan udvikle sig til respirationsdepression og/eller koma(5). I 2018 rapporterede American Association of Poison Control Centers (AAPCC) Toxic Exposure Surveillance System (TESS) database 7699 VPA-eksponeringer, hvoraf: 2079 blev behandlet på sundhedsfaciliteter, 87 resulterede i større toksicitet og 19 resulterede i dødsfald (29 ). Disse data angiver, at VPA-forgiftning er ved at blive et område med stigende bekymring blandt toksikologer.

Støttende pleje og sikring af tilstrækkelig luftvejsbeskyttelse er hjørnestenen i behandlingen; endnu, intet lægemiddel specificeret som en modgift til håndtering af VPA-forgiftning(5). Carbapenem-antibiotika øger clearance af VPA ved at undertrykke dets enterohepatiske recirkulation, da de hæmmer acylpeptidhydrolase-enzymet, der er ansvarligt for reabsorptionen af ​​det hydrolyserede valproat tilbage til det aktive VPA-molekyle(21). Ved at drage fordel af denne veletablerede lægemiddelinteraktion mellem VPA og carbapenemer, hvilket resulterer i et betydeligt fald i VPA-serumkoncentrationen under samtidig brug (15,17,23), foreslår vi, at administration af meropenem (medlem af carbapenemergruppen) vil vise sig at være effektiv i håndtering af VPA-toksicitet ved at opnå lavere plasmaniveauer af VPA og/eller øget årvågenhed; sammenlignet med almindelig pleje.

Forskningsdesign og metodologi:

Operationelle definitioner af forskningsvariable:

VPA-toksicitet: Indtagelse af VPA, ved doser højere end 60 mg/kg/dag, med en serum-VPA-koncentration over den terapeutiske tærskel på 100 µg/mL og/eller ændret sensorium.

Standardpleje: Omfatter understøttende pleje: administration af IV væsker, endotracheal intubation til sikring af luftveje hos patienter med ændret sensorium, benzodiazepiner bør kun administreres hvis der opstår anfald og L-carnitin 100 mg/kg IV i tilfælde af hyperammonæmi.

Primært resultat: Evaluer serum VPA-koncentrationer blandt de to undersøgelsesgrupper. Sekundært resultat: Vurder patienternes bevidsthedsniveau i henhold til Glasgow Coma Scale (GCS) blandt placebo- og behandlingsgrupperne.

Studiedesign og placering: Dette er en multicenteret, randomiseret (1:1), dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse, hvor kvalificerede patienter vil blive tilfældigt fordelt i to grupper ved hjælp af simpel tilfældig prøveteknik, hver patient vil enten modtage: IV meropenem 1 gram hver 8. timer sammen med standardpleje; eller placebo sammen med standardbehandling. Computergenererede tilfældige taltabeller vil blive brugt til at allokere patienter til enten behandlings- eller placebogrupper. Vi vil gøre deltageren og den vurderende læge uvidende om behandlingen. Undersøgelsen vil blive udført i tre giftkontrolcentre (PCC) i Egypten: (1) giftkontrolcenter på Ain Shams universitetshospitaler; (2) giftkontrolcenter på Alexandria universitetshospitaler; (3) giftkontrolcenter på Tanta universitetshospitaler. Vi vil indhente deres institutionelle bedømmelsesudvalg og/eller etiske udvalgs godkendelse til at udføre undersøgelsesprotokollen før undersøgelsens påbegyndelse.

Interventioner og monitorering: Serielle VPA-serumkoncentrationer skal vurderes hver anden til fjerde time, indtil et konstant signifikant faldende niveau noteres, mens neurologisk statusvurdering af patienter vil blive udført i henhold til GCS tre gange dagligt.

Prøvestørrelse og effekt: Baseret på VPA-toksicitetsniveauer blev der rapporteret et gennemsnitligt VPA-serumniveau på 378,3 mg/mL ± 310,2 mg/mL(7), efter meropenem-administration var det gennemsnitlige fald i serum-VPA-niveauet 80 %(18,23) . På grund af disse data estimerede vi, at der vil være behov for et minimum på 48 patienter for at bekræfte denne effekt (α= 5 % og kraft på 90 %).

Undersøgelsens varighed: Ved at gennemgå årlige rapporter om PCC'er i Egypten modtog en enkelt PCC 44 tilfælde af VPA-toksicitet i løbet af året 2011(30). Derfor vil en anslået varighed på et år være tilstrækkelig til at udføre vores undersøgelse over tre PCC'er i Egypten.

Foreslået statistisk analyse: Data vil blive præsenteret som middel ± standardafvigelse eller median med interkvartilområde. Forskelle mellem de to grupper vil blive testet ved hjælp af uafhængig prøve t-test eller Mann-Whitney U-test. Univariat analyse til sammenligning af forskellige demografiske data mellem meropenem-gruppen og placebogruppen ved hjælp af Chi square test og t-test efter behov. Lineær regression vil blive brugt til at justere for confoundere. Analysen vil blive udført efter intention to treat princippet.

Forskelle vil kun blive betragtet som væsentlige ved P

Studiets begrænsninger: 1) VPA-overdoser kan forekomme blandt patienter med epilepsi i anamnesen. Meropenem er et lægemiddel, der har anfaldspotentiale, men hovedsagelig blev anfald rapporteret hos patienter med epilepsi i anamnesen og patienter med nedsat nyrefunktion. I mellemtiden var den samlede anfaldsfrekvens på 0,7 % blandt immunkompetente patienter (24). Meropenem-dosisreduktion anbefales til patienter med høj alder og/eller patienter med nedsat nyrefunktion.

Overholdelse af de anbefalede doseringsregimer ud over bedside digital elektroencefalogram (EEG) sporing vil blive opfordret til hos epileptiske patienter.

2) Resultaterne af denne undersøgelse vil kun gælde for patienter med undersøgelsens inklusionskriterier, yderligere undersøgelser bør udføres for at dække den udelukkede kriteriepopulation.

Forventede resultater: Meropenem med standardbehandling vil udvise effektivitet i VPA-toksicitetsbehandling ved at opnå lavere gennemsnitlige serumkoncentrationer af VPA og/eller højere median GCS, hvilket angiver forbedret sensorium; sammenlignet med standardbehandling alene.