Motgift mot valproinsyratoxicitet: en ny indikation för meropenemantibiotikum.

MOTIVERING OCH BETYDNING:

Valproinsyra (VPA) -en grenad karboxylsyra - introducerad av Food and Drug Administration 1978 för behandling av krampanfall(1). Under de följande åren fick VPA ytterligare godkända indikationer för behandling av bipolära och beteendestörningar(2), migränprofylax(3) samt andra psykiatriska indikationer(4). Den ökande användningen av VPA och dess tillgänglighet resulterade i ökad förekomst av VPA-överdoser (5,6). Den ökande förekomsten av akut VPA-toxicitet är antingen ett resultat av självmordsförsök, oavsiktligt intag eller efter VPA-dosökningar för att uppnå den önskade terapeutiska effekten(7). Akut VPA-toxicitet är ett nödtillstånd som vanligtvis kan uppstå med depression av centrala nervsystemet (CNS)(5). Vid mild förgiftning, associerad med VPA-intag av 200 mg/kg, förekommer sedering och letargi vanligen(6); medan vid allvarlig VPA-förgiftning associerad med intag av 400 mg/kg eller mer är det sannolikt att livshotande händelser inträffar som andningsdepression, metabol acidos, encefalopati, hemodynamisk instabilitet och hjärnödem som kan utvecklas till koma och till och med dödsfall - om de inte behandlas omedelbart (5,8). Serum-VPA-koncentration är det mest funktionella verktyget för att diagnostisera och bestämma toxicitetens svårighetsgrad. Stödjande vård tillsammans med tidig gastrisk dekontaminering med aktivt kol (AC) (vilket endast kan ges om patienten presenteras tidigt efter intag), förutom intravenös (IV) administrering av Levocarnitine (L-Carnitine) och säkerställande av adekvat luftvägsskydd är hörnstenen behandling, men det finns fortfarande inget läkemedel listat som ett specifikt motgift för akut VPA-förgiftning(5,9).

Karbapenemer är en grupp β-laktamantibiotika med ett växande behov att använda i den empiriska och definitiva behandlingen, på grund av den framväxande resistensen mot antibiotika(10). En mängd fallrapporter(11-13), retrospektiva observationsstudier(14-19) och recensioner(20-22) visade att kombinerad användning av VPA och karbapenemantibiotika - främst meropenem (16)(23) - är associerad med en potentiell läkemedelsinteraktion som avsevärt kan minska VPA-serumkoncentrationen(24). En retrospektiv studie inkluderade 36 patienter drog slutsatsen att VPA-medel ± SEM-serumkoncentration sjönk från 50,8 ± 4,5 µg/mL till 9,9 ± 2,1 µg/ml (P < 0,001) efter administrering av meropenem med en genomsnittlig minskning på 82,1 % ± 2,7 %(18), medan en nyligen genomförd prospektiv observationsstudie fastställde att den genomsnittliga minskningen av serum-VPA-nivån var 80 % från (49 %-99 %)(23). Men trots att VPA-toxicitet med dödliga händelser har rapporterats i över 20 år, dokumenterade endast ett fåtal fallrapporter framgångsrik avsiktlig användning av meropenem som motgift mot VPA-förgiftning(25-27). Hittills har inga randomiserade kontrollerade studier utförts.

Specifika syften: Avgöra om meropenem är effektivt vid behandling av akut VPA-toxicitet, manifesterad genom att uppnå minskade VPA-plasmanivåer och/eller ökad mentation.

Hypotes: Administrering av meropenem i kombination med standardvård är effektivt för att hantera VPA-förgiftning, bekräftat genom att ge lägre serum-VPA-koncentrationer och/eller bättre medvetandenivå; till skillnad från enbart standardvård.

Bakgrund: VPA är ett antiepileptiskt läkemedel som även har psykiatriska indikationer(28). VPA akut förgiftning är ett kritiskt tillstånd listat bland dödliga läkemedelsexponeringar, där CNS-toxicitet är den vanligaste manifestationen och kan utvecklas till andningsdepression och/eller koma(5). Under 2018 rapporterade American Association of Poison Control Centers (AAPCC) Toxic Exposure Surveillance System (TESS) databas 7699 VPA-exponeringar, varav: 2079 behandlades på vårdinrättningar, 87 resulterade i allvarlig toxicitet och 19 resulterade i dödsfall (29 ). Dessa data indikerar att VPA-förgiftning håller på att bli ett område av växande oro bland toxikologer.

Stödjande vård och säkerställande av adekvat luftvägsskydd är hörnstenen i behandlingen; Ändå har inget läkemedel specificerats som motgift för att hantera VPA-förgiftning(5). Karbapenemantibiotika förstärker clearance av VPA genom att undertrycka dess enterohepatiska recirkulation, eftersom de hämmar acylpeptidhydrolasenzymet som ansvarar för återabsorptionen av det hydrolyserade valproatet tillbaka till den aktiva VPA-molekylen(21). Genom att dra nytta av denna väletablerade läkemedelsinteraktion mellan VPA och karbapenemer, vilket resulterar i en betydande minskning av VPA-serumkoncentrationen vid samtidig användning (15,17,23), föreslår vi att administrering av meropenem (medlem av karbapenemergruppen) kommer att visa sig effektiva i hantera VPA-toxicitet genom att uppnå lägre plasmanivåer av VPA och/eller ökad vakenhet; jämfört med standardvård.

Forskningsdesign och metodik:

Operativa definitioner av forskningsvariabler:

VPA-toxicitet: Förtäring av VPA, vid doser högre än 60 mg/kg/dag, med en serum-VPA-koncentration över den terapeutiska tröskeln på 100 µg/ml och/eller förändrat sensorium.

Standardvård: Omfattar understödjande vård: administrering av IV-vätskor, endotrakeal intubation för att säkra luftvägarna hos patienter med förändrat sensorium, bensodiazepiner ska endast administreras om anfall uppstår och L-karnitin 100 mg/kg IV vid hyperammonemi.

Primärt resultat: Utvärdera serum-VPA-koncentrationer bland de två studiegrupperna. Sekundärt utfall: Bedöm patientens medvetandenivå enligt Glasgow Coma Scale (GCS) bland placebo- och behandlingsgrupperna.

Studiens design och plats: Detta är en multicenterad, randomiserad (1:1), dubbelblind, placebokontrollerad studie där berättigade patienter kommer att slumpmässigt fördelas i två grupper med en enkel slumpmässig provteknik, varje patient kommer antingen att få: IV meropenem 1 gram var 8:e timmar tillsammans med standardvård; eller placebo tillsammans med standardvård. Datorgenererade slumptalstabeller kommer att användas för att fördela patienter till antingen behandlings- eller placebogrupper. Vi kommer att göra deltagaren och den bedömande läkaren omedvetna om behandlingen. Studien kommer att genomföras i tre giftkontrollcenter (PCC) i Egypten: (1) giftkontrollcenter på Ain Shams universitetssjukhus; (2) giftkontrollcentrum vid universitetssjukhusen i Alexandria; (3) giftkontrollcenter vid Tanta universitetssjukhus. Vi kommer att få deras institutionella granskningsnämnd och/eller etikkommittés godkännande för att genomföra studieprotokollet innan studiestart.

Interventioner och övervakning: Seriella VPA-serumkoncentrationer ska bedömas varannan till var fjärde timme tills en stadigt signifikant sänkt nivå noteras, medan neurologisk statusbedömning av patienter kommer att utföras enligt GCS tre gånger dagligen.

Provstorlek och kraft: Baserat på VPA-toxicitetsnivåer rapporterades en genomsnittlig VPA-serumnivå på 378,3 mg/mL ± 310,2 mg/ml(7), efter meropenemadministrering var den genomsnittliga minskningen av serum-VPA-nivån 80 %(18,23) . På grund av dessa data uppskattade vi att minst 48 patienter kommer att behövas för att bekräfta denna effekt (α=5% och kraft på 90%).

Studiens varaktighet: Genom att granska årliga rapporter om PCC i Egypten fick en enda PCC 44 fall av VPA-toxicitet under 2011(30). Därför kommer en beräknad varaktighet på ett år att vara tillräcklig för att genomföra vår studie över tre PCC i Egypten.

Föreslagen statistisk analys: Data kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse eller median med interkvartilintervall. Skillnader mellan de två grupperna kommer att testas med hjälp av oberoende prov t-test eller Mann-Whitney U-test. Univariat analys för att jämföra olika demografiska data mellan meropenemgrupp och placebogrupp med Chi square test och t-test som tillämpligt, linjär regression kommer att användas för att justera för confounders. Analysen kommer att genomföras enligt intention to treat-principen.

Skillnader kommer endast att betraktas som betydande vid P

Studiens begränsningar: 1) VPA-överdoser kan förekomma bland patienter med epilepsi i anamnesen. Meropenem är ett läkemedel som har anfallspotential, men i huvudsak rapporterades anfall hos patienter med epilepsi i anamnesen och patienter med nedsatt njurfunktion. Samtidigt är den totala anfallsfrekvensen 0,7 % bland immunkompetenta patienter (24). Meropenemdosreduktion rekommenderas till patienter med hög ålder och/eller patienter med nedsatt njurfunktion.

Efterlevnad av de rekommenderade doseringsregimerna utöver digitala elektroencefalogram (EEG) vid sängkanten kommer att krävas hos epileptiska patienter.

2) Resultaten av denna studie skulle endast gälla patienter med studiens inklusionskriterier, ytterligare studier bör genomföras för att täcka den uteslutna kriteriepopulationen.

Förväntade resultat: Meropenem med standardvård kommer att uppvisa effektivitet vid VPA-toxicitetsbehandling, genom att uppnå lägre genomsnittliga serumkoncentrationer av VPA och/eller högre median GCS, vilket betecknar förbättrat sensorium; jämfört med enbart standardvård.