Антидот при токсичности вальпроевой кислоты: новое показание для антибиотика Меропенем.

ОБОСНОВАНИЕ И ЗНАЧЕНИЕ:

Вальпроевая кислота (VPA) — карбоновая кислота с разветвленной цепью — была представлена ​​Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 1978 году для лечения судорожных расстройств (1). В последующие годы VPA получила дополнительные одобренные показания для лечения биполярных и поведенческих расстройств (2), профилактики мигрени (3), а также для других психиатрических показаний (4). Растущее использование VPA и его доступность привели к увеличению распространенности передозировок VPA. (5,6). Рост случаев острой токсичности VPA происходит либо в результате суицидальных попыток, случайного проглатывания, либо после увеличения дозы VPA для достижения желаемого терапевтического эффекта (7). Острая токсичность VPA является неотложным состоянием, которое обычно может проявляться депрессией центральной нервной системы (ЦНС) (5). При легком отравлении, связанном с приемом внутрь 200 мг/кг VPA, обычно возникают седативный эффект и вялость (6); в то время как при тяжелом отравлении VPA, связанном с приемом внутрь 400 мг/кг или более, могут возникнуть угрожающие жизни события, такие как угнетение дыхания, метаболический ацидоз, энцефалопатия, гемодинамическая нестабильность и отек головного мозга, которые могут прогрессировать до комы и даже смерти, если не лечить быстро(5,8). Концентрация VPA в сыворотке является наиболее функциональным инструментом диагностики и определения тяжести токсичности. Поддерживающая терапия наряду с ранней деконтаминацией желудка с использованием активированного угля (AC) (которую можно назначать только в том случае, если пациент обратился сразу после приема пищи), в дополнение к внутривенному (IV) введению левокарнитина (L-карнитина) и обеспечение адекватной защиты дыхательных путей являются краеугольным камнем лечения, но в списке специфических антидотов при острой интоксикации VPA (5,9) до сих пор нет лекарств.

Карбапенемы представляют собой группу β-лактамных антибиотиков, потребность в использовании которых для эмпирического и радикального лечения возрастает в связи с появлением резистентности к антибиотикам (10). Многочисленные отчеты о клинических случаях (11–13), ретроспективные обсервационные исследования (14–19) и обзоры (20–22) продемонстрировали, что комбинированное применение VPA и карбапенемовых антибиотиков, в основном меропенема (16) (23), связано с потенциальным лекарственное взаимодействие, которое может значительно снизить концентрацию VPA в сыворотке (24). Одно ретроспективное исследование включало 36 пациентов, которые пришли к выводу, что средняя концентрация VPA в сыворотке ± стандартная ошибка среднего снизилась с 50,8 ± 4,5 мкг/мл до 9,9 ± 2,1 мкг/мл (P < 0,001). после введения меропенема среднее снижение составило 82,1% ± 2,7% (18), в то время как недавнее проспективное обсервационное исследование показало, что среднее снижение уровня VPA в сыворотке составило 80% в диапазоне от (49% до 99%) (23). Однако, несмотря на то, что токсичность VPA со смертельными исходами регистрируется более 20 лет, лишь в нескольких отчетах о случаях документально подтверждено успешное преднамеренное использование меропенема в качестве противоядия при отравлении VPA (25-27). На сегодняшний день рандомизированных контролируемых исследований не проводилось.

Конкретные цели: определить, эффективен ли меропенем при лечении острой токсичности VPA, проявляющейся снижением уровня VPA в плазме и/или усилением мышления.

Гипотеза: введение меропенема в сочетании со стандартной терапией эффективно при лечении интоксикации VPA, что подтверждается более низкими концентрациями VPA в сыворотке и/или лучшим уровнем сознания; в отличие от стандартного ухода в одиночку.

Справочная информация: VPA является противоэпилептическим препаратом, который также имеет психиатрические показания (28). Острая интоксикация VPA является критическим состоянием, перечисленным среди смертельных фармацевтических воздействий, при этом токсическое воздействие на ЦНС является наиболее частым проявлением и может прогрессировать до угнетения дыхания и/или комы (5). В 2018 году база данных Системы наблюдения за воздействием токсичных веществ (TESS) Американской ассоциации центров контроля над отравлениями (AAPCC) сообщила о 7699 случаях воздействия VPA, из которых: 2079 лечились в медицинских учреждениях, 87 привели к серьезной токсичности и 19 привели к смерти (29). ). Эти данные показывают, что отравление VPA становится предметом растущей озабоченности токсикологов.

Поддерживающая терапия и обеспечение адекватной защиты дыхательных путей являются краеугольным камнем лечения; тем не менее, ни один препарат не указан в качестве антидота для лечения интоксикации VPA (5). Антибиотики карбапенемы увеличивают клиренс VPA за счет подавления его кишечно-печеночной рециркуляции, поскольку они ингибируют фермент ацилпептидгидролазу, ответственный за реабсорбцию гидролизованного вальпроата обратно в активную молекулу VPA (21). Используя хорошо зарекомендовавшее себя лекарственное взаимодействие между VPA и карбапенемами, приводящее к значительному снижению концентрации VPA в сыворотке при одновременном применении (15,17,23), мы предполагаем, что введение меропенема (члена группы карбапенемов) докажет свою эффективность при управление токсичностью VPA путем достижения более низких уровней VPA в плазме и/или повышенной бдительности; по сравнению со стандартным уходом.

Дизайн и методология исследования:

Рабочие определения переменных исследования:

Токсичность VPA: Проглатывание VPA в дозах выше 60 мг/кг/день с концентрацией VPA в сыворотке выше терапевтического порога 100 мкг/мл и/или изменением чувствительности.

Стандартная помощь: Включает поддерживающую терапию: внутривенное введение жидкостей, эндотрахеальную интубацию для обеспечения проходимости дыхательных путей у пациентов с измененной чувствительностью, бензодиазепины следует вводить только при возникновении судорог и L-карнитин 100 мг/кг внутривенно в случаях гипераммониемии.

Первичный результат: Оцените концентрацию VPA в сыворотке среди двух исследуемых групп. Вторичный результат: оценить уровень сознания пациентов по шкале комы Глазго (ШКГ) среди групп плацебо и лечения.

Дизайн и место исследования: Это многоцентровое, рандомизированное (1:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором подходящие пациенты будут случайным образом распределены на две группы с использованием метода простой случайной выборки, каждый пациент будет получать: меропенем внутривенно 1 грамм каждые 8 часов вместе со стандартным уходом; или плацебо вместе со стандартным уходом. Сгенерированные компьютером таблицы случайных чисел будут использоваться для распределения пациентов либо по группам лечения, либо по группам плацебо. Мы сделаем так, чтобы участник и оценивающий врач не знали о лечении. Исследование будет проводиться в трех токсикологических центрах (PCC) в Египте: (1) токсикологическом центре больниц университета Айн-Шамс; (2) токсикологический центр университетских больниц Александрии; (3) токсикологический центр больниц университета Танта. Мы получим одобрение их институционального наблюдательного совета и/или комитета по этике для проведения протокола исследования до начала исследования.

Вмешательства и мониторинг: последовательное определение концентрации VPA в сыворотке каждые два-четыре часа до тех пор, пока не будет отмечено устойчивое значительное снижение уровня, при этом оценка неврологического статуса пациентов будет проводиться в соответствии с GCS три раза в день.

Размер и мощность выборки: На основании уровней токсичности VPA средний уровень VPA в сыворотке составил 378,3 мг/мл ± 310,2 мг/мл (7), после введения меропенема среднее падение уровня VPA в сыворотке составило 80% (18, 23). . На основании этих данных мы подсчитали, что для подтверждения этого эффекта потребуется как минимум 48 пациентов (α = 5% и мощность 90%).

Продолжительность исследования: При рассмотрении ежегодных отчетов о PCCs в Египте, один PCC получил 44 случая токсичности VPA в течение 2011 года(30). Следовательно, расчетной продолжительности в один год будет достаточно для проведения нашего исследования в трех PCC в Египте.

Предлагаемый статистический анализ: данные будут представлены как среднее значение ± стандартное отклонение или медиана с межквартильным диапазоном. Различия между двумя группами будут проверены с использованием независимого выборочного t-критерия или U-критерия Манна-Уитни. Однофакторный анализ для сравнения различных демографических данных между группой меропенема и группой плацебо с использованием критерия хи-квадрат и t-критерия, если применимо. Линейная регрессия будет использоваться для корректировки искажающих факторов. Анализ будет проводиться по принципу намерения лечить.

Различия будут считаться существенными только при P

Ограничения исследования: 1) передозировка VPA может произойти среди пациентов с эпилепсией в анамнезе. Меропенем является препаратом, обладающим судорожным потенциалом, но в основном о судорогах сообщалось у пациентов с эпилепсией в анамнезе и у пациентов со сниженной функцией почек. Между тем, общая частота приступов среди иммунокомпетентных пациентов составляет 0,7% (24). Снижение дозы меропенема рекомендуется пациентам пожилого возраста и/или пациентам с почечной недостаточностью.

Соблюдение рекомендуемых режимов дозирования в дополнение к записи цифровой электроэнцефалограммы (ЭЭГ) у постели больного будет настоятельно рекомендовано пациентам с эпилепсией.

2) Результаты этого исследования будут применяться только к пациентам с критериями включения в исследование, дальнейшие исследования должны быть проведены для охвата популяции исключенных критериев.

Ожидаемые результаты: Меропенем при стандартной терапии продемонстрирует эффективность в лечении токсичности VPA за счет достижения более низких средних концентраций VPA в сыворотке и/или более высоких медианных концентраций ГКС, что свидетельствует об улучшении чувствительности; по сравнению со стандартным уходом в одиночку.