丙戊酸毒性的解毒剂：美罗培南抗生素的新适应症。

理由和意义：

丙戊酸 (VPA) - 一种支链羧酸 - 由美国食品和药物管理局于 1978 年引入，用于治疗癫痫症 (1)。 在接下来的几年里，VPA 获得了进一步批准的适应症，用于治疗双相情感障碍和行为障碍 (2)、预防偏头痛 (3) 以及其他精神疾病 (4)。VPA 的使用和可用性的增加导致 VPA 过量服用的流行率增加(5,6)。 急性 VPA 毒性发生率的上升要么是由于自杀企图、意外摄入，要么是为了达到预期的治疗效果而增加 VPA 剂量 (7)。 急性 VPA 毒性是一种紧急情况，通常可能表现为中枢神经系统 (CNS) 抑制 (5)。 在轻度中毒中，与 VPA 摄入量 200 mg/kg 相关，通常会出现镇静和嗜睡 (6)；而在与摄入 400 mg/kg 或更多相关的严重 VPA 中毒中，可能会发生危及生命的事件，如呼吸抑制、代谢性酸中毒、脑病、血液动力学不稳定和脑水肿，如果不及时治疗，可能会发展为昏迷甚至死亡及时（5,8）。 血清 VPA 浓度是诊断和确定毒性严重程度的最有效工具。 支持性护理以及使用活性炭 (AC) 进行早期胃净化（仅当患者在摄入后早期就诊时才可给予），此外静脉注射 (IV) 左卡尼汀 (L-Carnitine) 并确保足够的气道保护是基石的治疗，但仍然没有药物被列为急性 VPA 中毒的特异性解毒剂 (5,9)。

碳青霉烯类是一组 β-内酰胺类抗生素，由于出现了对抗生素的耐药性，因此越来越需要在经验性和确定性治疗中使用 (10)。 大量病例报告 (11-13)、回顾性观察研究 (14-19) 和综述 (20-22) 表明，联合使用 VPA 和碳青霉烯类抗生素——主要是美罗培南 (16)(23)——与潜在的可显着降低 VPA 血清浓度的药物相互作用 (24)。 一项包含 36 名患者的回顾性试验得出结论，VPA 平均± SEM 血清浓度从 50.8 ± 4.5 µg/mL 降至 9.9 ± 2.1 µg/mL(P < .001) 美罗培南给药后平均下降 82.1% ± 2.7%(18)，而最近的一项前瞻性观察试验确定血清 VPA 水平平均下降 80%，范围为 (49%-99%)(23)。 然而，尽管 VPA 毒性导致致命事件的报道已超过 20 年，但只有少数病例报告记录了成功故意使用美罗培南作为 VPA 中毒的解毒剂 (25-27)。 迄今为止，尚未进行随机对照试验。

具体目标：确定美罗培南是否能有效治疗急性 VPA 毒性，表现为降低 VPA 血浆水平和/或增强精神状态。

假设：美罗培南联合标准治疗可有效控制 VPA 中毒，通过提供较低的血清 VPA 浓度和/或更好的意识水平得到证实；与单独的标准护理相比。

背景：VPA 是一种抗癫痫药，也具有精神适应症 (28)。 VPA 急性中毒是致命药物暴露中的一种危急情况，其中 CNS 毒性是最常见的表现，可能会发展为呼吸抑制和/或昏迷 (5)。 2018 年，美国毒物控制中心协会 (AAPCC) 毒性暴露监测系统 (TESS) 数据库报告了 7699 例 VPA 暴露，其中：2079 例在医疗机构接受治疗，87 例导致严重中毒，19 例导致死亡（29 ). 这些数据表明 VPA 中毒正成为毒理学家日益关注的领域。

支持性护理和确保充分的气道保护是治疗的基石；然而，没有药物被指定为治疗 VPA 中毒的解毒剂 (5)。 碳青霉烯类抗生素通过抑制其肠肝再循环来增强 VPA 的清除，因为它们抑制负责将水解的丙戊酸盐重吸收回 VPA 活性分子的酰基肽水解酶 (21)。 利用 VPA 和碳青霉烯类药物之间已确定的药物相互作用，导致同时使用期间 VPA 血清浓度显着下降 (15,17,23)，我们建议给予美罗培南（碳青霉烯类药物组成员）将证明其有效性通过降低 VPA 血浆水平和/或提高警觉性来管理 VPA 毒性；与标准护理相比。

研究设计和方法：

研究变量的操作定义：

VPA 毒性：摄入 VPA，剂量高于 60 mg/kg/天，血清 VPA 浓度高于治疗阈值 100 µg/mL 和/或感觉中枢改变。

标准护理：包括支持性护理：静脉输液、气管插管以确保感觉中枢改变的患者气道安全、苯二氮卓类药物应仅在癫痫发作时给药，左旋肉碱 100 mg/kg IV 用于高氨血症。

主要结果：评估两个研究组的血清 VPA 浓度。 次要结果：根据格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 在安慰剂组和治疗组中评估患者的意识水平。

研究设计和地点：这是一项多中心、随机 (1:1)、双盲、安慰剂对照研究，符合条件的患者将使用简单随机抽样技术随机分配到两组，每位患者将接受：静脉注射美罗培南 1 克，每 8 次与标准护理一起工作的时间；或安慰剂以及标准护理。 计算机生成的随机数字表将用于将患者分配到治疗组或安慰剂组。 我们将使参与者和评估医师不知道该治疗。 该研究将在埃及的三个毒物控制中心 (PCC) 进行：(1) Ain Shams 大学医院毒物控制中心； (2) 亚历山大大学医院毒物控制中心； (3)坦塔大学医院毒物控制中心。 我们将获得他们的机构审查委员会和/或伦理委员会的批准，以便在研究开始之前执行研究方案。

干预和监测：每两到四个小时评估一次连续的 VPA 血清浓度，直到注意到稳定的显着下降水平，同时将根据 GCS 每天三次对患者进行神经状态评估。

样本量和功效：根据 VPA 毒性水平，报告的平均 VPA 血清水平为 378.3 mg/mL ± 310.2 mg/mL(7)，美罗培南给药后，血清 VPA 水平平均下降 80%(18,23) . 由于这些数据，我们估计至少需要 48 名患者来确认这种效果（α= 5%，功效为 90%）。

研究持续时间：回顾埃及 PCC 的年度报告，一个 PCC 在 2011 年全年收到 44 例 VPA 毒性 (30)。 因此，估计一年的时间足以对埃及的三个 PCC 进行研究。

拟议的统计分析：数据将以平均值±标准偏差或带四分位数间距的中位数表示。 两组之间的差异将使用独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行检验。 单变量分析用于比较美罗培南组和安慰剂组之间的不同人口统计数据，使用卡方检验和 t 检验（如适用），线性回归将用于调整混杂因素。 分析将按照意向治疗原则进行。

只有在 P 时差异才会被认为是显着的

研究局限性：1) VPA 过量可能发生在有癫痫病史的患者中。 美罗培南是一种具有癫痫发作潜力的药物，但癫痫发作主要发生在有癫痫病史的患者和肾功能下降的患者中。 同时，免疫功能正常的患者的总体癫痫发作率为 0.7% (24)。 建议高龄患者和/或肾功能不全患者减少美罗培南剂量。

除了床边数字脑电图 (EEG) 追踪外，还将敦促癫痫患者遵守推荐的剂量方案。

2) 本研究结果仅适用于符合研究纳入标准的患者，应进行进一步研究以覆盖排除标准人群。

预期结果：标准治疗的美罗培南将通过实现较低的 VPA 平均血清浓度和/或较高的中值 GCS 表明感觉中枢得到改善，从而在 VPA 毒性治疗中表现出有效性；与单独的标准护理相比。