A valproinsav toxicitás ellenszere: a meropenem antibiotikum új indikációja.

INDOKOLÁS ÉS JELENTŐSÉG:

A valproinsav (VPA) – egy elágazó láncú karbonsav –, amelyet az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság 1978-ban vezetett be görcsrohamok kezelésére (1). A következő években a VPA további jóváhagyott javallatokat kapott a bipoláris és viselkedési rendellenességek kezelésére (2), a migrén profilaxisára (3), valamint egyéb pszichiátriai indikációkra (4). A VPA növekvő használata és elérhetősége a VPA túladagolás gyakoriságának növekedését eredményezte. (5,6). Az akut VPA-toxicitás növekvő előfordulása vagy öngyilkossági kísérletből, véletlen lenyelésből vagy a kívánt terápiás hatás elérése érdekében a VPA dózisának emeléséből adódik (7). Az akut VPA-toxicitás vészhelyzet, amely gyakran a központi idegrendszer (CNS) depressziójával járhat [5]. Enyhe mérgezés esetén, amely 200 mg/kg VPA lenyelésével jár, általában szedáció és letargia lép fel (6); míg a 400 mg/kg vagy annál nagyobb mennyiség lenyelésével összefüggő súlyos VPA-mérgezés esetén valószínűleg életveszélyes események léphetnek fel, mint légzésdepresszió, metabolikus acidózis, encephalopathia, hemodinamikai instabilitás és agyödéma, amelyek kezelés nélkül kómába és akár halálba is vezethetnek. azonnal (5,8). A szérum VPA-koncentrációja a legfunkcionálisabb eszköz a toxicitás diagnosztizálására és súlyosságának meghatározására. A szupportív ellátás, valamint a gyomor korai dekontaminációja aktív szénnel (AC) (ami csak akkor adható, ha a beteg korai lenyelés után jelentkezik), a Levocarnitin (L-Carnitine) intravénás (IV) beadása és a megfelelő légutak védelme a sarokköve. de továbbra sem szerepel az akut VPA-mérgezés specifikus ellenszereként felsorolt ​​gyógyszer (5,9).

A karbapenemek a β-laktám antibiotikumok egy csoportját alkotják, amelyeket az empirikus és végleges kezelésben egyre nagyobb szükség van az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia kialakulása miatt (10). Számos esetjelentés (11–13), retrospektív megfigyeléses tanulmány (14–19) és áttekintés (20–22) bizonyította, hogy a VPA és a karbapenem antibiotikumok – főként a meropenem (16) (23) – együttes alkalmazása potenciálisan összefügg gyógyszerkölcsönhatás, amely jelentősen csökkentheti a VPA szérumkoncentrációját (24). Egy retrospektív vizsgálatban 36 beteg vett részt, és arra a következtetésre jutott, hogy a VPA átlag ± SEM szérumkoncentrációja 50,8 ± 4,5 µg/ml-ről 9,9 ± 2,1 µg/ml-re esett (P < 0,001). meropenem beadását követően átlagosan 82,1%-os ± 2,7%-os csökkenést mutatott (18), míg egy közelmúltbeli prospektív megfigyelési vizsgálat azt állapította meg, hogy a szérum VPA-szintjének átlagos csökkenése 80%-os volt (49-99%) (23). Mindazonáltal annak ellenére, hogy a VPA toxicitása több mint 20 éve jelentett halálos eseményekkel, csak néhány esetjelentés dokumentálta a meropenem sikeres szándékos alkalmazását a VPA-mérgezés ellenszereként (25-27). A mai napig nem végeztek randomizált, kontrollált vizsgálatokat.

Konkrét célok: Annak meghatározása, hogy a meropenem hatékony-e az akut VPA toxicitás kezelésében, amely a VPA plazmaszintjének csökkenésében és/vagy a mentáció fokozásában nyilvánul meg.

Hipotézis: A meropenem szokásos kezeléssel kombinálva hatékonyan kezeli a VPA-mérgezést, amit alacsonyabb szérum VPA-koncentráció és/vagy jobb tudatszint igazol; szemben a szokásos ellátással.

Háttér: A VPA egy epilepszia elleni gyógyszer, amelynek pszichiátriai javallatai is vannak (28). A VPA akut mérgezése a halálos gyógyszerexpozíciók között felsorolt ​​kritikus állapot, a központi idegrendszeri toxicitás a leggyakoribb megnyilvánulása, amely légzésdepresszióvá és/vagy kómává alakulhat (5). 2018-ban az American Association of Poison Control Centers (AAPCC) Toxic Exposure Surveillance System (TESS) adatbázisa 7699 VPA-expozíciót jelentett, amelyek közül 2079-et egészségügyi intézményekben kezeltek, 87 súlyos mérgezést, 19 pedig halált (29) ). Ezek az adatok azt jelzik, hogy a VPA-mérgezés egyre nagyobb aggodalomra ad okot a toxikológusok körében.

A szupportív ellátás és a megfelelő légúti védelem biztosítása a kezelés sarokköve; ennek ellenére nincs olyan gyógyszer, amely a VPA-mérgezés kezelésére szolgálna ellenszerként(5). A karbapenem antibiotikumok fokozzák a VPA kiürülését azáltal, hogy elnyomják annak enterohepatikus recirkulációját, mivel gátolják az acilpeptid-hidroláz enzimet, amely felelős a hidrolizált valproát VPA aktív molekulává történő visszaszívódásáért (21). Kihasználva a VPA és a karbapenemek közötti jól bevált gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást, amely a VPA szérumkoncentrációjának jelentős csökkenését eredményezi egyidejű alkalmazás során (15, 17, 23), azt javasoljuk, hogy a meropenem (a karbapenemek csoport tagja) alkalmazása hatékonynak bizonyuljon a VPA toxicitás kezelése a VPA alacsonyabb plazmaszintjének és/vagy fokozott éberségnek a elérésével; a szokásos ellátáshoz képest.

A kutatás tervezése és módszertana:

A kutatási változók operatív definíciói:

VPA toxicitás: VPA lenyelése 60 mg/ttkg/nap-nál nagyobb dózisban, a 100 µg/ml terápiás küszöb feletti szérum VPA-koncentrációval és/vagy megváltozott érzékszervekkel.

Standard ellátás: Tartalmazza a szupportív ellátást: IV folyadékok adását, endotracheális intubációt a légutak biztosítására megváltozott érzékszervi betegeknél, benzodiazepineket csak görcsrohamok esetén, L-karnitint pedig 100 mg/ttkg IV hyperammonemia esetén.

Elsődleges eredmény: Értékelje a szérum VPA-koncentrációit a két vizsgálati csoport között. Másodlagos eredmény: A betegek tudatszintjének felmérése a Glasgow-i kóma skála (GCS) szerint a placebo- és a kezelési csoportok között.

A vizsgálat megtervezése és helyszíne: Ez egy többközpontú, randomizált (1:1), kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amelyben a jogosult betegeket véletlenszerűen két csoportba osztják egyszerű véletlenszerű mintavételi technikával, és minden beteg kap: IV meropenemet 1 gramm 8-ánként. óra normál ellátással együtt; vagy placebót a szokásos ellátás mellett. Számítógép által generált véletlenszám-táblázatokat használnak a betegek kezelési vagy placebocsoportokba való besorolására. A kezelésről a résztvevőt és az értékelő orvost figyelmen kívül hagyjuk. A vizsgálatot három egyiptomi méregellenőrző központban (PCC) fogják végezni: (1) Ain Shams egyetemi kórházak mérgezési központja; (2) az alexandriai egyetemi kórházak mérgezési központja; (3) a tantai egyetemi kórházak mérgezési központja. A vizsgálat megkezdése előtt megkapjuk az intézményi felülvizsgálati bizottság és/vagy az etikai bizottság jóváhagyását a vizsgálati protokoll végrehajtásához.

Beavatkozások és monitorozás: A sorozatos VPA szérumkoncentrációkat két-négy óránként kell értékelni, amíg stabilan szignifikánsan csökken a szint, míg a betegek neurológiai állapotfelmérését a GCS szerint naponta háromszor kell elvégezni.

Mintaméret és teljesítmény: A VPA toxicitási szintjei alapján az átlagos VPA szérumszint 378,3 mg/ml ± 310,2 mg/ml volt (7), a meropenem beadását követően a szérum VPA-szint átlagos csökkenése 80% volt (18,23). . Ezen adatok alapján úgy becsültük, hogy legalább 48 betegre lesz szükség ennek a hatásnak a megerősítéséhez (α= 5%, teljesítmény 90%).

A vizsgálat időtartama: Az egyiptomi PCC-k éves jelentéseit áttekintve egyetlen PCC 44 VPA toxicitási esetet kapott 2011-ben (30). Ennélfogva a becsült egyéves időtartam elegendő lesz ahhoz, hogy tanulmányunkat három egyiptomi PCC-n elvégezzük.

Javasolt statisztikai elemzés: Az adatok átlag ± standard deviáció vagy medián interkvartilis tartományban jelennek meg. A két csoport közötti különbségeket független mintás t-próbával vagy Mann-Whitney U-próbával teszteljük. Egyváltozós analízis a meropenem-csoport és a placebo-csoport közötti különböző demográfiai adatok összehasonlítására Chi-négyzet teszt és adott esetben t-próba alkalmazásával. Lineáris regressziót alkalmazunk a zavaró tényezők kiigazítására. Az elemzés a kezelési szándék elvének megfelelően történik.

A különbségek csak P-nél számítanak jelentősnek

A vizsgálat korlátai: 1) VPA-túladagolás előfordulhat olyan betegeknél, akiknek anamnézisében epilepszia szerepel. A meropenem egy olyan gyógyszer, amely görcsrohamot okozhat, de főként epilepsziás és csökkent vesefunkciójú betegeknél jelentettek rohamokat. Eközben a rohamok általános aránya 0,7% az immunkompetens betegek körében (24). Előrehaladott életkorú és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a meropenem adagjának csökkentése javasolt.

Az epilepsziás betegeknél az ágy melletti digitális elektroencefalogram (EEG) nyomon követése mellett az ajánlott adagolási rend betartását is sürgetik.

2) Ennek a vizsgálatnak az eredményei csak azokra a betegekre vonatkoznak, akik megfelelnek a vizsgálati kritériumoknak, további vizsgálatokat kell végezni a kizárt kritériumok populációjának lefedésére.

Várt eredmények: A meropenem standard gondozás mellett eredményes lesz a VPA toxicitás kezelésében azáltal, hogy alacsonyabb átlagos VPA szérumkoncentrációt és/vagy magasabb GCS mediánt ér el, ami javított érzékszervi képességet jelez; összehasonlítva a standard ellátással.