Valproiinihapon toksisuuden vastalääke: uusi indikaatio meropeneemiantibiootille.

PERUSTELUT JA MERKITYS:

Valproiinihappo (VPA) - haaraketjuinen karboksyylihappo - jonka Food and Drug Administration esitteli vuonna 1978 kouristuskohtausten hoitoon (1). Seuraavina vuosina VPA sai lisää hyväksyttyjä käyttöaiheita kaksisuuntaisten mielialahäiriöiden ja käyttäytymishäiriöiden hoitoon (2), migreenin ehkäisyyn (3) sekä muihin psykiatrisiin käyttöaiheisiin (4). VPA:n lisääntyvä käyttö ja saatavuus johtivat VPA:n yliannostusten yleistymiseen. (5,6). Akuutin VPA-toksisuuden lisääntyvä ilmaantuvuus johtuu joko itsemurhayrityksistä, vahingossa tapahtuneesta nielemisestä tai VPA:n annoksen lisäyksistä halutun terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi(7). Akuutti VPA-myrkyllisyys on hätätila, joka voi yleensä ilmetä keskushermoston (CNS) laman yhteydessä(5). Lievässä myrkytyksessä, joka liittyy VPA:n nauttimiseen 200 mg/kg, esiintyy yleensä sedaatiota ja letargiaa(6); kun taas vakavassa VPA-myrkytyksessä, joka liittyy 400 mg/kg:n tai suuremman annoksen nauttimiseen, on todennäköisesti hengenvaarallisia tapahtumia, kuten hengityslama, metabolinen asidoosi, enkefalopatia, hemodynaaminen epävakaus ja aivoturvotus, jotka voivat edetä koomaan ja jopa kuolemaan, jos niitä ei hoideta. nopeasti (5,8). Seerumin VPA-pitoisuus on toimivin työkalu toksisuuden diagnosoinnissa ja vakavuuden määrittämisessä. Tukihoito sekä varhainen mahalaukun dekontaminaatio aktiivihiilellä (AC) (jota voidaan antaa vain, jos potilas ilmaantuu aikaisin nielemisen jälkeen), levokarnitiinin (L-karnitiini) suonensisäisen (IV) annon lisäksi ja riittävän hengitysteiden suojauksen varmistaminen ovat kulmakivi. hoidosta, mutta akuutin VPA-myrkytyksen spesifiseksi vastalääkkeeksi ei ole vielä listattu lääkettä(5,9).

Karbapeneemit ovat ryhmä β-laktaamiantibiootteja, joita on kasvava tarve käyttää empiirisessä ja lopullisessa hoidossa antibioottiresistenssin kehittymisen vuoksi(10). Lukuisat tapausraportit (11–13), retrospektiiviset havainnointitutkimukset (14–19) ja katsaukset (20–22) osoittivat, että VPA:n ja karbapeneemiantibioottien – pääasiassa meropeneemin (16) (23) – yhteiskäyttöön liittyy mahdollinen lääkkeiden yhteisvaikutus, joka voi vähentää merkittävästi seerumin VPA-pitoisuutta(24). Yhdessä retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 36 potilasta, pääteltiin, että VPA-keskiarvo ± SEM seerumin pitoisuus laski arvosta 50,8 ± 4,5 µg/ml arvoon 9,9 ± 2,1 µg/ml (P < 0,001). meropeneemin annon jälkeen keskimääräinen lasku 82,1 % ± 2,7 % (18), kun taas äskettäisessä prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa havaittiin, että seerumin VPA-tason keskimääräinen pudotus oli 80 % ja vaihteli (49–99 %) (23). Huolimatta VPA-toksisuudesta ja kuolemaan johtavista tapahtumista, joita on raportoitu yli 20 vuoden ajan, vain muutamassa tapausraportissa dokumentoitiin meropeneemin onnistunut tarkoituksellinen käyttö VPA-myrkytyksen vastalääkkeenä (25–27). Tähän mennessä satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia ei ole tehty.

Erityiset tavoitteet: Selvitetään, onko meropeneemi tehokas hoidettaessa akuuttia VPA-toksisuutta, joka ilmenee alentuneena plasman VPA-pitoisuutena ja/tai parantuneena mielentilasta.

Hypoteesi: Meropeneemin antaminen yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon on tehokasta VPA-myrkytyksen hallinnassa, mikä vahvistaa alemman seerumin VPA-pitoisuuden ja/tai paremman tajunnan tason; toisin kuin pelkkä normaalihoito.

Taustaa: VPA on epilepsialääke, jolla on myös psykiatrisia indikaatioita(28). Akuutti VPA-myrkytys on kriittinen tila, joka on lueteltu kuolemaan johtavien lääkealtistusten joukossa, ja keskushermostotoksisuus on yleisin ilmentymä ja voi edetä hengityslamaan ja/tai koomaan(5). Vuonna 2018 American Association of Poison Control Centers (AAPCC) Toxic Exposure Surveillance System (TESS) -tietokanta raportoi 7 699 VPA-altistumisesta, joista: 2079 hoidettiin terveydenhuoltolaitoksissa, 87 johti vakavaan myrkyllisyyteen ja 19 kuolemaan (29). ). Nämä tiedot osoittavat, että VPA-myrkytyksestä on tulossa kasvava huolenaihe toksikologien keskuudessa.

Tukihoito ja riittävän hengitysteiden suojauksen varmistaminen ovat hoidon kulmakivi; VPA-myrkytysten hallintaan ei kuitenkaan ole määritelty vastalääkettä(5). Karbapeneemiantibiootit lisäävät VPA:n puhdistumaa estämällä sen enterohepaattista kierrätystä, koska ne estävät asyylipeptidihydrolaasientsyymiä, joka on vastuussa hydrolysoidun valproaatin takaisinimeytymisestä takaisin aktiiviseksi VPA-molekyyliksi (21). Hyödyntämällä tätä vakiintunutta VPA:n ja karbapeneemien välistä lääkeaineiden välistä yhteisvaikutusta, joka johtaa VPA:n seerumin pitoisuuden merkittävään laskuun samanaikaisen käytön aikana (15, 17, 23), ehdotamme, että meropeneemin (karbapeneemiryhmän jäsen) antaminen osoittautuu tehokkaaksi VPA-toksisuuden hallinta saavuttamalla alhaisemmat VPA-pitoisuudet plasmassa ja/tai lisääntynyt valppaus; verrattuna tavalliseen hoitoon.

Tutkimuksen suunnittelu ja metodologia:

Tutkimusmuuttujien operatiiviset määritelmät:

VPA:n myrkyllisyys: VPA:n nieleminen yli 60 mg/kg/vrk annoksilla, seerumin VPA-pitoisuus ylittää terapeuttisen kynnyksen 100 µg/ml ja/tai herkkyys muuttuu.

Vakiohoito: Sisältää tukihoidon: IV-nesteiden antamisen, endotrakeaalisen intuboinnin hengitysteiden turvaamiseksi potilailla, joilla on muuttunut herkkyys, bentsodiatsepiineja tulee antaa vain kouristuskohtauksissa ja L-karnitiinia 100 mg/kg IV hyperammonemiatapauksissa.

Ensisijainen tulos: Arvioi seerumin VPA-pitoisuudet kahden tutkimusryhmän kesken. Toissijainen tulos: Arvioi potilaiden tajunnan taso Glasgow'n koomaasteikon (GCS) mukaan lumelääke- ja hoitoryhmissä.

Tutkimuksen suunnittelu ja sijainti: Tämä on monikeskinen, satunnaistettu (1:1), kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa kelvolliset potilaat jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään käyttäen yksinkertaista satunnaisotostekniikkaa. Jokainen potilas saa joko: IV meropeneemi 1 gramman joka 8. tuntia yhdessä tavallisen hoidon kanssa; tai lumelääkettä tavallisen hoidon kanssa. Tietokoneella luotuja satunnaislukutaulukoita käytetään potilaiden jakamiseen joko hoito- tai lumeryhmiin. Teemme osallistujan ja arvioivan lääkärin tietämättömiksi hoidosta. Tutkimus suoritetaan kolmessa myrkytyskeskuksessa (PCC) Egyptissä: (1) Ain Shamsin yliopistosairaaloiden myrkytyskeskuksessa; (2) Aleksandrian yliopistollisten sairaaloiden myrkytyskeskus; (3) Tantan yliopistollisten sairaaloiden myrkytyskeskus. Hankimme heidän instituution arviointilautakunnalta ja/tai eettiseltä toimikunnalta hyväksynnän tutkimusprotokollan suorittamiseksi ennen tutkimuksen aloittamista.

Interventiot ja seuranta: VPA-sarjan seerumipitoisuudet on arvioitava kahden tai neljän tunnin välein, kunnes havaitaan tasainen merkittävä alentunut taso, kun taas potilaiden neurologisen tilan arviointi suoritetaan GCS:n mukaan kolme kertaa päivässä.

Näytteen koko ja teho: VPA-toksisuustasojen perusteella seerumin VPA:n keskimääräinen taso oli 378,3 mg/ml ± 310,2 mg/ml (7), meropeneemin annon jälkeen seerumin VPA-tason keskimääräinen pudotus oli 80 % (18,23). . Näiden tietojen perusteella arvioimme, että tämän vaikutuksen vahvistamiseen tarvitaan vähintään 48 potilasta (α = 5 % ja teho 90 %).

Tutkimuksen kesto: Tarkasteltaessa vuosittaisia ​​PCC-raportteja Egyptissä, yksi PCC sai 44 VPA-toksisuustapausta vuoden 2011 aikana(30). Näin ollen arvioitu yhden vuoden kesto riittää suorittamaan tutkimuksemme kolmella PCC:llä Egyptissä.

Ehdotettu tilastollinen analyysi: Tiedot esitetään keskiarvona ± keskihajonna tai mediaani kvartiilivälillä. Kahden ryhmän väliset erot testataan käyttämällä riippumatonta näyte-t-testiä tai Mann-Whitneyn U-testiä. Yksimuuttujaanalyysi erilaisten demografisten tietojen vertaamiseksi meropeneemiryhmän ja lumeryhmän välillä käyttäen Chi-neliö-testiä ja t-testiä soveltuvin osin. Lineaarista regressiota käytetään sopeutumiseen sekaannustekijöiden varalta. Analyysi suoritetaan käsittelyaikoperiaatteen mukaisesti.

Erot katsotaan merkittäviksi vain kohdassa P

Tutkimuksen rajoitukset: 1) VPA:n yliannostuksia voi esiintyä potilailla, joilla on ollut epilepsia. Meropeneemi on lääke, jolla on kohtauspotentiaalia, mutta pääasiassa kouristuskohtauksia raportoitiin potilailla, joilla on ollut epilepsiaa, ja potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Samaan aikaan yleinen kohtausten määrä oli 0,7 % immunokompetenteilla potilailla (24). Meropeneemin annoksen pienentämistä suositellaan potilaille, jotka ovat iäkkäitä ja/tai potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Epilepsiapotilaita kehotetaan noudattamaan suositeltuja annostusohjelmia vuodepaikan digitaalisen elektroenkefalografian (EEG) jäljityksen lisäksi.

2) Tämän tutkimuksen tulokset koskevat vain potilaita, joilla on tutkimukseen osallistumiskriteerit, lisätutkimuksia tulisi suorittaa poissuljettujen kriteerien populaation kattamiseksi.

Odotetut tulokset: Meropeneemi tavanomaisella hoidolla osoittaa tehokkuutta VPA-toksisuuden hoidossa saavuttamalla alhaisemmat VPA:n keskimääräiset seerumipitoisuudet ja/tai korkeampi mediaani GCS, mikä tarkoittaa parantunutta herkkyyttä; verrattuna pelkkään tavalliseen hoitoon.