バルプロ酸毒性の解毒剤：メロペネム系抗生物質の新しい適応症。

正当化と重要性:

バルプロ酸 (VPA) - 分岐鎖カルボン酸 - は、1978 年に食品医薬品局によって発作障害の治療のために導入されました (1)。 翌年、VPA は、双極性障害および行動障害 (2)、片頭痛予防 (3)、およびその他の精神医学的適応症 (4) を治療するためのさらに承認された適応症を獲得しました。 (5,6)。 急性 VPA 毒性の発生率の上昇は、自殺未遂、偶発的な摂取、または望ましい治療効果を達成するための VPA 用量の増加に起因しています (7)。 急性 VPA 毒性は、一般的に中枢神経系 (CNS) の抑制を示す緊急状態です (5)。 200 mg/kg の VPA 摂取に伴う軽度の中毒では、一般的に鎮静と無気力が起こります (6)。 400 mg/kg 以上の摂取に伴う重度の VPA 中毒では、呼吸抑制、代謝性アシドーシス、脳症、血行動態の不安定性、脳浮腫などの生命を脅かす事象が発生する可能性が高く、治療しなければ昏睡や死に至ることさえあります。速やかに(5,8)。 血清 VPA 濃度は、毒性の重症度を診断および決定する上で最も機能的なツールです。 レボカルニチン (L-カルニチン) の静脈内 (IV) 投与に加えて、活性炭 (AC) を使用した早期胃除染 (これは、患者が摂取後早期に来院した場合にのみ行うことができます) および適切な気道保護の確保に加えて、支持療法が基礎となります。しかし、急性 VPA 中毒に対する特定の解毒剤として記載されている薬剤はまだありません (5,9)。

カルバペネムは、抗生物質に対する耐性が出現しているため、経験的かつ決定的な治療に使用する必要性が高まっているβ-ラクタム系抗生物質のグループです(10)。 多数の症例報告(11-13)、後ろ向き観察研究(14-19)、およびレビュー(20-22)は、VPA とカルバペネム系抗生物質 - 主にメロペネム (16)(23) - の併用が潜在的な可能性と関連していることを示しました。 VPA 血清濃度を有意に低下させる可能性のある薬物相互作用(24)。 36 人の患者を対象とした 1 件のレトロスペクティブ試験では、VPA 平均値 ± SEM 血清濃度が 50.8 ± 4.5 µg/mL から 9.9 ± 2.1 µg/mL に低下したと結論付けられました (P < .001) メロペネム投与後、平均 82.1% ± 2.7% (18) 減少しましたが、最近の前向き観察試験では、血清 VPA レベルの平均低下は (49%-99%) の範囲で 80% であることが判明しました (23)。 しかし、20 年以上にわたって致死的事象を伴う VPA 毒性が報告されているにもかかわらず、VPA 中毒の解毒剤として意図的にメロペネムを使用して成功した事例報告はごくわずかです (25-27)。 今日まで、ランダム化比較試験は実施されていません。

特定の目的: メロペネムが急性 VPA 毒性の治療に有効かどうかを判断します。急性 VPA 毒性は、VPA 血漿レベルの低下および/または精神状態の向上を達成することによって明らかになります。

仮説：標準治療と組み合わせたメロペネムの投与は、VPA中毒の管理に効果的であり、血清VPA濃度の低下および/または意識レベルの向上によって確認されています。標準的なケアのみとは対照的です。

背景: VPA は、精神医学的適応症もある抗てんかん薬です(28)。 VPA の急性中毒は、致命的な医薬品への暴露に含まれる重大な状態であり、CNS 毒性が最も一般的な症状であり、呼吸抑制および/または昏睡に進行する可能性があります(5)。 2018 年に、米国毒物管理センター協会 (AAPCC) の毒性暴露監視システム (TESS) データベースは、7699 件の VPA 暴露を報告しました。そのうち 2079 件は医療施設で治療され、87 件は重大な毒性を引き起こし、19 件は死亡に至りました(29)。 ）。 これらのデータは、VPA 中毒が毒物学者の間でますます懸念される分野になっていることを示しています。

支持療法と適切な気道保護の確保が治療の基本です。まだ、VPA 中毒を管理するための解毒剤として指定された薬はありません(5)。 カルバペネム系抗生物質は、加水分解されたバルプロ酸の VPA 活性分子への再吸収に関与するアシルペプチド加水分解酵素を阻害するため、腸肝再循環を抑制することで VPA のクリアランスを増強します(21)。 VPA とカルバペネムの間のこの確立された薬物間相互作用を利用して、併用使用中に VPA 血清濃度が大幅に低下することを利用して (15,17,23)、メロペネム (カルバペネム グループのメンバー) の投与が、 VPA の血漿レベルの低下および/または覚醒度の向上を達成することにより、VPA の毒性を管理します。標準ケアと比べて。

研究のデザインと方法論:

研究変数の運用上の定義:

VPA 毒性: 100 μg/mL の治​​療閾値を超える血清 VPA 濃度および/または感覚の変化を伴う、60 mg/kg/日を超える用量での VPA の摂取。

標準ケア: 支持療法を含む: IV 輸液の投与、感覚異常のある患者の気道確保のための気管挿管、発作が発生した場合にのみベンゾジアゼピンを投与し、高アンモニア血症の場合には L-カルニチン 100 mg/kg IV を投与する必要があります。

主要な結果: 2 つの研究グループ間で血清 VPA 濃度を評価します。 副次的結果: プラセボ群と治療群の間で、グラスゴー昏睡尺度 (GCS) に従って患者の意識レベルを評価します。

研究のデザインと場所: これは多施設、無作為化 (1:1)、二重盲検、プラセボ対照研究であり、単純な無作為抽出法を使用して適格な患者を 2 つのグループに無作為に割り当て、各患者は次のいずれかを受け取ります。標準ケアと一緒に時間。またはプラセボと標準ケア。 コンピューターで生成された乱数表を使用して、患者を治療群またはプラセボ群に割り当てます。 私たちは、参加者と評価する医師に治療を知らないようにします。 この研究は、エジプトの 3 つの毒物管理センター (PCC) で実施されます。(1) アイン シャムス大学病院の毒物管理センター。 (2) アレクサンドリア大学病院の毒物管理センター。 (3)タンタ大学病院毒物管理センター。 研究開始前に研究プロトコルを実施するために、施設内審査委員会および/または倫理委員会の承認を取得します。

介入とモニタリング: 患者の神経学的状態の評価は、GCS に従って 1 日 3 回行われますが、連続した VPA 血清濃度は、安定した有意な低下レベルが認められるまで 2 ～ 4 時間ごとに評価されます。

サンプルサイズと検出力: VPA 毒性レベルに基づいて、378.3 mg/mL ± 310.2 mg/mL の平均 VPA 血清レベルが報告されました (7)。メロペネム投与後、血清 VPA レベルの平均低下は 80% でした (18,23)。 . このデータにより、この効果を確認するには最低 48 人の患者が必要であると推定されました (α= 5%、検出力 90%)。

研究期間: エジプトの PCC の年次報告を検討すると、1 つの PCC が 2011 年を通じて 44 例の VPA 毒性を示しました(30)。 したがって、エジプトの 3 つの PCC で調査を実施するには、推定 1 年間で十分です。

提案された統計分析: データは、平均 ± 標準偏差または四分位範囲の中央値として表示されます。 2 つのグループ間の違いは、独立したサンプルの t 検定またはマンホイットニーの U 検定を使用してテストされます。 必要に応じてカイ二乗検定および t 検定を使用して、メロペネム群とプラセボ群の間で異なる人口統計学的データを比較するための単変量解析、線形回帰を使用して交絡因子を調整します。 分析は、原則を扱う意図に従って実行されます。

差は P でのみ有意と見なされます

研究の限界: 1) VPA の過剰摂取は、てんかんの既往歴のある患者で発生する可能性があります。 メロペネムは発作の可能性がある薬剤ですが、主にてんかんの既往歴のある患者や腎機能の低下した患者で発作が報告されています。 一方、免疫正常患者の全体的な発作率は 0.7% です (24)。 高齢の患者および/または腎障害のある患者には、メロペネムの減量が推奨されます。

てんかん患者には、ベッドサイドでのデジタル脳波 (EEG) トレースに加えて、推奨される投薬計画を遵守することが求められます。

2) この研究の結果は、研究の選択基準を持つ患者にのみ適用されます。除外された基準集団をカバーするために、さらなる研究を実施する必要があります。

予想される結果: 標準治療のメロペネムは、VPA の平均血清濃度の低下および/または感覚神経の改善を示す GCS の中央値の上昇を達成することにより、VPA 毒性治療に有効性を示します。標準治療単独と比較した場合。