Tegengif voor valproïnezuurtoxiciteit: een nieuwe indicatie voor meropenem-antibioticum.

RECHTVAARDIGING EN BETEKENIS:

Valproïnezuur (VPA) - een carbonzuur met vertakte keten - geïntroduceerd door de Food and Drug Administration in 1978 voor de behandeling van convulsies(1). In de daaropvolgende jaren kreeg VPA meer goedgekeurde indicaties voor de behandeling van bipolaire stoornissen en gedragsstoornissen(2), profylaxe van migraine(3) en andere psychiatrische indicaties(4). Het toenemende gebruik van VPA en de beschikbaarheid ervan resulteerde in een verhoogde prevalentie van VPA-overdoses (5,6). De toenemende incidentie van acute VPA-toxiciteit is ofwel het gevolg van zelfmoordpogingen, accidentele inname, of na verhogingen van de VPA-dosis om het gewenste therapeutische effect te bereiken(7). Acute VPA-toxiciteit is een noodsituatie die zich vaak kan voordoen met depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS)(5). Bij milde vergiftiging, geassocieerd met VPA-inname van 200 mg/kg, treden vaak sedatie en lethargie op(6); terwijl bij ernstige VPA-vergiftiging geassocieerd met inname van 400 mg / kg of meer, levensbedreigende gebeurtenissen waarschijnlijk zullen optreden als ademhalingsdepressie, metabole acidose, encefalopathie, hemodynamische instabiliteit en hersenoedeem die kunnen evolueren tot coma en zelfs de dood - indien niet behandeld prompt(5,8). Serum VPA-concentratie is het meest functionele hulpmiddel bij het diagnosticeren en bepalen van de ernst van toxiciteit. Ondersteunende zorg samen met vroege maagontsmetting met actieve kool (AC) (die alleen mag worden gegeven als de patiënt vroeg na inname wordt gepresenteerd), naast intraveneuze (IV) toediening van Levocarnitine (L-Carnitine) en zorgen voor adequate luchtwegbescherming zijn de hoeksteen van behandeling, maar er blijft geen geneesmiddel vermeld als een specifiek tegengif voor acute VPA-intoxicatie(5,9).

Carbapenems zijn een groep van β-lactam-antibiotica met een groeiende behoefte aan gebruik in de empirische en definitieve behandeling, vanwege de opkomende resistentie tegen antibiotica(10). Een groot aantal casusrapporten(11-13), retrospectieve observationele studies(14-19) en reviews(20-22) toonden aan dat gecombineerd gebruik van VPA- en carbapenem-antibiotica -voornamelijk meropenem (16)(23)- geassocieerd is met een mogelijk geneesmiddelinteractie die de VPA-serumconcentratie aanzienlijk kan verlagen(24). Een retrospectief onderzoek met 36 patiënten concludeerde dat de gemiddelde VPA ± SEM-serumconcentratie daalde van 50,8 ± 4,5 µg/ml tot 9,9 ± 2,1 µg/ml (P < 0,001) na toediening van meropenem met een gemiddelde daling van 82,1% ± 2,7%(18), terwijl een recente prospectieve observationele studie vaststelde dat de gemiddelde daling van de serum-VPA-spiegel 80% was, variërend van (49%-99%)(23). Ondanks VPA-toxiciteit met fatale voorvallen die al meer dan 20 jaar worden gemeld, documenteerden slechts enkele casusrapporten succesvol opzettelijk gebruik van meropenem als tegengif voor VPA-vergiftiging(25-27). Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd.

Specifieke doelstellingen: Bepalen of meropenem effectief is bij de behandeling van acute VPA-toxiciteit, die zich manifesteert door het bereiken van verlaagde VPA-plasmaspiegels en/of verbeterde mentale toestand.

Hypothese: Toediening van meropenem in combinatie met standaardzorg is effectief bij het beheersen van VPA-intoxicatie, bevestigd door lagere serum-VPA-concentraties en/of een beter bewustzijnsniveau; in tegenstelling tot standaardzorg alleen.

Achtergrond: VPA is een anti-epilepticum dat ook psychiatrische indicaties heeft(28). Acute intoxicatie door VPA is een kritieke aandoening die wordt genoemd onder de dodelijke blootstellingen aan geneesmiddelen, waarbij CZS-toxiciteit de meest voorkomende manifestatie is en kan leiden tot ademhalingsdepressie en/of coma(5). In 2018 rapporteerde de database van het Toxic Exposure Surveillance System (TESS) van de American Association of Poison Control Centers (AAPCC) 7699 VPA-blootstellingen, waarvan: 2079 werden behandeld in zorginstellingen, 87 resulteerden in ernstige toxiciteit en 19 resulteerden in sterfgevallen(29 ). Deze gegevens geven aan dat VPA-vergiftiging een punt van groeiende zorg wordt onder toxicologen.

Ondersteunende zorg en zorgen voor adequate luchtwegbescherming vormen de hoeksteen van de behandeling; nog geen geneesmiddel gespecificeerd als tegengif voor het beheersen van VPA-intoxicatie(5). Carbapenem-antibiotica verhogen de klaring van VPA door de enterohepatische recirculatie ervan te onderdrukken, aangezien ze het acylpeptidehydrolase-enzym remmen dat verantwoordelijk is voor de reabsorptie van het gehydrolyseerde valproaat terug naar het actieve VPA-molecuul(21). Door gebruik te maken van deze gevestigde geneesmiddelinteractie tussen VPA en carbapenems, resulterend in een significante daling van de VPA-serumconcentratie tijdens gelijktijdig gebruik(15,17,23), stellen we voor dat toediening van meropenem (lid van de carbapenems-groep) effectiviteit zal bewijzen bij beheersen van VPA-toxiciteit door lagere plasmaspiegels van VPA en/of verhoogde alertheid te bereiken; vergeleken met reguliere zorg.

Onderzoeksopzet en methodologie:

Operationele definities van onderzoeksvariabelen:

VPA-toxiciteit: Inname van VPA, in doses hoger dan 60 mg/kg/dag, met een serum-VPA-concentratie boven de therapeutische drempel van 100 µg/ml en/of veranderd sensorium.

Standaardzorg: Omvat ondersteunende zorg: toediening van intraveneuze vloeistoffen, endotracheale intubatie om de luchtweg veilig te stellen bij patiënten met een veranderd sensorium, benzodiazepines mogen alleen worden toegediend als er toevallen optreden en L-carnitine 100 mg/kg IV in gevallen van hyperammoniëmie.

Primaire uitkomst: Evalueer serum VPA-concentraties tussen de twee studiegroepen. Secundair resultaat: Beoordeel het bewustzijnsniveau van de patiënt volgens de Glasgow Coma Scale (GCS) tussen de placebo- en behandelingsgroepen.

Onderzoeksopzet en -locatie: Dit is een multicenter, gerandomiseerd (1:1), dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarbij in aanmerking komende patiënten willekeurig in twee groepen worden ingedeeld met behulp van een eenvoudige willekeurige steekproeftechniek. Elke patiënt krijgt ofwel: IV meropenem 1 gram elke 8 uren samen met reguliere zorg; of placebo samen met standaardzorg. Door de computer gegenereerde tabellen met willekeurige getallen zullen worden gebruikt om patiënten toe te wijzen aan behandelings- of placebogroepen. Wij zullen de deelnemer en de beoordelend arts onwetend maken van de behandeling. De studie zal worden uitgevoerd in drie antigifcentrums (PCC) in Egypte: (1) antigifcentrum van de universitaire ziekenhuizen van Ain Shams; (2) antigifcentrum van de universitaire ziekenhuizen van Alexandrië; (3) antigifcentrum van de universitaire ziekenhuizen van Tanta. We zullen de goedkeuring van hun institutionele beoordelingsraad en/of ethische commissie verkrijgen om het studieprotocol uit te voeren voorafgaand aan de start van de studie.

Interventies en bewaking: Seriële VPA-serumconcentraties moeten elke twee tot vier uur worden beoordeeld totdat een gestaag significant afgenomen niveau wordt opgemerkt, terwijl beoordeling van de neurologische status van patiënten driemaal per dag zal worden uitgevoerd volgens de GCS.

Steekproefgrootte en vermogen: op basis van VPA-toxiciteitsniveaus werd een gemiddelde VPA-serumspiegel van 378,3 mg/ml ± 310,2 mg/ml gerapporteerd(7), na toediening van meropenem was de gemiddelde daling van de serum-VPA-spiegel 80%(18,23) . Op basis van deze gegevens schatten we dat er minimaal 48 patiënten nodig zullen zijn om dit effect te bevestigen (α= 5% en power van 90%).

Onderzoeksduur: Bij het beoordelen van de jaarverslagen van PCC's in Egypte ontving één enkele PCC gedurende het jaar 2011 44 ​​gevallen van VPA-toxiciteit(30). Daarom zal een geschatte duur van een jaar voldoende zijn om ons onderzoek uit te voeren over drie PCC's in Egypte.

Voorgestelde statistische analyse: gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan met interkwartielbereik. Verschillen tussen de twee groepen zullen worden getest met behulp van de Independent Sample T-test of de Mann-Whitney U-test. Univariate analyse voor het vergelijken van verschillende demografische gegevens tussen de meropenemgroep en de placebogroep met behulp van Chi-kwadraattest en t-test, indien van toepassing. Lineaire regressie zal worden gebruikt om te corrigeren voor confounders. De analyse wordt uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe.

Alleen bij P worden verschillen als significant beschouwd

Onderzoeksbeperkingen: 1) VPA-overdosis kan voorkomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie. Meropenem is een geneesmiddel met potentieel voor epileptische aanvallen, maar er werden voornamelijk epileptische aanvallen gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie en patiënten met een verminderde nierfunctie. Ondertussen is het totale aanvalspercentage 0,7% bij immunocompetente patiënten (24). Verlaging van de dosering van meropenem wordt aanbevolen bij patiënten met een gevorderde leeftijd en/of patiënten met nierinsufficiëntie.

Bij epileptische patiënten zal worden aangedrongen op naleving van de aanbevolen doseringsregimes naast het maken van digitale elektro-encefalogrammen (EEG) aan het bed.

2) De resultaten van deze studie zouden alleen van toepassing zijn op patiënten met de inclusiecriteria voor de studie, verdere studies zouden moeten worden uitgevoerd om de populatie met uitgesloten criteria te dekken.

Verwachte resultaten: Meropenem met standaardbehandeling zal doeltreffend zijn bij de behandeling van VPA-toxiciteit, door lagere gemiddelde serumconcentraties van VPA en/of hogere mediane GCS te bereiken, wat duidt op verbeterd sensorium; in vergelijking met alleen standaardzorg.