Pharmacothérapie pour l'obésité pédiatrique : un essai clinique sur la phentermine

L'obésité chez les enfants et les adolescents (indice de masse corporelle [IMC] ≥ 95e centile) est une maladie chronique, progressive et débilitante avec une prévalence > 20 % aux États-Unis.1 Les complications cardiovasculaires (CV) de l'obésité dans cette population sont courantes,2 avec près de 40 % des jeunes ayant ≥ 2 facteurs de risque CV. De plus, l'obésité chez les jeunes augmente de près de 5 fois le risque de mortalité CV à l'âge adulte. Le traitement de l'obésité chez les adolescents comprend une thérapie axée sur le mode de vie (LST) et, lorsqu'elle est inefficace, une pharmacothérapie d'appoint est recommandée.5 Cependant, il existe peu d'options pharmacologiques pour l'obésité pédiatrique, et aucune n'est utilisée de manière significative par les pédiatres de soins primaires, même si l'obésité est la maladie chronique la plus courante de l'enfance.

Actuellement, l'orlistat est le seul médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de l'obésité chez les jeunes âgés de ≥ 12 ans. Cependant, l'adoption de l'orlistat en milieu clinique a été entravée par ses effets secondaires importants et sa faible accessibilité en raison du coût élevé et de la mauvaise couverture d'assurance. Deux médicaments anti-obésité supplémentaires, le liraglutide et la combinaison phentermine-topiramate, sont en cours d'approbation par la FDA pour l'obésité pédiatrique, mais il est également peu probable qu'ils soient largement prescrits par les pédiatres de soins primaires. Ces deux médicaments sont également coûteux et il est peu probable qu'ils soient couverts par de nombreux régimes d'assurance. De plus, le liraglutide est administré par injection et le topiramate a des effets secondaires cognitifs associés. Le manque d'options pharmacologiques sûres, efficaces et accessibles a incité les spécialistes de l'obésité pédiatrique à improviser en utilisant des médicaments d'une manière « hors AMM », en recourant à l'extrapolation des données d'innocuité et d'efficacité des essais cliniques chez l'adulte et en optant pour des médicaments qui sont soit couverts par une assurance ou sont bon marché. La phentermine est l'un des médicaments les plus couramment utilisés et prescrits de manière "off-label".

La phentermine, un sympathomimétique, a été approuvée par la FDA pour l'obésité en 1959, avant que l'obésité ne soit considérée comme une maladie chronique et lorsque les normes des essais cliniques étaient inférieures à celles d'aujourd'hui. En conséquence, il a été approuvé pour une utilisation à court terme, souvent interprétée comme ≤ 12 semaines, chez les personnes âgées de > 16 ans. La popularité de la phentermine parmi les spécialistes de l'obésité pédiatrique est probablement due à son innocuité et son efficacité démontrées chez les adultes (perte de poids moyenne soustraite au placebo de 4 à 5 % sur 26 à 28 semaines), à sa voie d'administration orale et à son prix abordable. Pourtant, malgré sa popularité et son utilisation systématique au-delà de 12 semaines, des lacunes importantes existent dans nos connaissances concernant son innocuité et son efficacité chez les enfants et les adolescents, dont beaucoup peuvent avoir des profils CV anormaux au départ. En effet, les données pédiatriques concernant l'utilisation de la phentermine sont rares : un seul rapport clinique rétrospectif (publié par notre groupe), a démontré une réduction de l'IMC de 4 % à 6 mois sans augmentation significative de la pression artérielle.

Pour combler ces lacunes importantes et générer des preuves pour éclairer directement les soins cliniques, nous proposons cet essai clinique multisite, randomisé et contrôlé par placebo pour examiner l'efficacité de la perte de poids et l'innocuité CV de la phentermine 15 mg par jour plus LST par rapport au placebo plus LST parmi 200 adolescents âgés de ≥10 à <18 ans souffrant d'obésité. Pour maximiser l'impact global et l'évolutivité clinique, notre objectif explicite sera de générer les données nécessaires pour soutenir un changement d'étiquette de la FDA pour la phentermine afin d'inclure une indication pédiatrique (jusqu'à l'âge de 10 ans) et de supprimer les restrictions sur la durée d'utilisation, établissant ainsi le stade de l'utilisation dans le cadre des soins primaires.