Farmakoterapi för pediatrisk fetma: en klinisk prövning av fentermin

Fetma hos barn och ungdomar (kroppsmassaindex [BMI] ≥95:e percentilen) är en kronisk, progressiv och försvagande sjukdom med en prevalens på >20 % i USA.1 Kardiovaskulära (CV) komplikationer av fetma i denna population är vanliga,2 med nästan 40 % av ungdomarna som har ≥2 CV riskfaktorer. Dessutom ökar fetma hos ungdomar risken för CV-dödlighet i vuxen ålder med nästan 5 gånger. Behandling av fetma hos ungdomar inkluderar livsstilsterapi (LST), och när detta är ineffektivt rekommenderas tilläggsmedicin.5 Det finns dock få farmakologiska alternativ för pediatrisk fetma, och ingen används i någon betydande grad av primärvårdsbarnläkare, även om fetma är den vanligaste kroniska barnsjukdomen.

För närvarande är orlistat det enda läkemedlet som godkänts av U.S. Food and Drug Administration (FDA) för behandling av fetma hos ungdomar ≥12 år. Adoptionen av orlistat i den kliniska miljön har dock hämmats av dess betydande biverkningar och dåliga tillgänglighet på grund av höga kostnader och dåligt försäkringsskydd. Två ytterligare läkemedel mot fetma, liraglutid och kombinationen fentermin-topiramat, finns i FDA:s godkännande pipeline för pediatrisk fetma, men dessa kommer sannolikt inte heller att ordineras i stor utsträckning av primärvårdsbarnläkare. Båda dessa mediciner är också dyra och kommer sannolikt inte att täckas av många försäkringsplaner. Dessutom tillförs liraglutid genom injektion och topiramat har associerade kognitiva biverkningar. Bristen på säkra, effektiva och tillgängliga farmakologiska alternativ har sporrat pediatriska fetmaspecialister att improvisera genom att använda mediciner på ett "off-label" sätt, tillgripa extrapolering av säkerhets- och effektdata från kliniska prövningar för vuxna och välja mediciner som antingen täcks av försäkring eller är billiga. En av de vanligaste medicinerna som ordineras på ett "off-label" sätt är fentermin.

Fentermin, ett sympatomimetikum, godkändes av FDA för fetma 1959, innan fetma ansågs vara en kronisk sjukdom och när standarderna för kliniska prövningar var lägre än idag. Följaktligen godkändes den för kortvarig användning, ofta tolkad som ≤12 veckor, hos personer >16 år. Populariteten av fentermin bland pediatriska fetmaspecialister beror sannolikt på dess påvisade säkerhet och effekt hos vuxna (4-5 % genomsnittlig placebo-subtraherad viktminskning under 26-28 veckor), oral administreringsväg och överkomlighet. Men trots dess popularitet och rutinmässig användning efter 12 veckor, finns det betydande luckor i vår kunskap om dess säkerhet och effekt hos barn och ungdomar, av vilka många kan ha onormala CV-profiler vid baslinjen. Faktum är att pediatriska data om fenterminanvändning är sparsamma: endast en retrospektiv klinisk rapport (publicerad av vår grupp) visade en 4%-ig BMI-minskning vid 6 månader utan någon signifikant ökning av blodtrycket.

För att ta itu med dessa viktiga luckor och generera bevis för att direkt informera klinisk vård, föreslår vi denna randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövning på flera ställen för att undersöka viktminskningseffektiviteten och CV-säkerheten för fentermin 15 mg dagligen plus LST vs. placebo plus LST bland 200 ungdomar i åldrarna ≥10 till <18 år med fetma. För att maximera den övergripande effekten och den kliniska skalbarheten kommer vårt uttryckliga mål att vara att generera de data som krävs för att stödja en FDA-märkningsändring för fentermin för att inkludera en pediatrisk indikation (ned till 10 års ålder) och ta bort restriktioner för användningens varaktighet, och därigenom fastställa scenen för användning i primärvården.