Farmacotherapie voor pediatrische obesitas: een klinisch onderzoek met fentermine

Obesitas bij kinderen en adolescenten (body mass index [BMI] ≥95e percentiel) is een chronische, progressieve en slopende ziekte met een prevalentie van >20% in de V.S.1 Cardiovasculaire (CV) complicaties van obesitas in deze populatie komen vaak voor2 waarbij bijna 40% van de jongeren ≥2 CV risicofactoren heeft. Bovendien verhoogt obesitas bij jongeren het risico op CV mortaliteit op volwassen leeftijd met bijna een factor 5. De behandeling van obesitas bij adolescenten omvat leefstijltherapie (LST), en wanneer dit niet effectief is, wordt aanvullende farmacotherapie aanbevolen.5 Er zijn echter weinig farmacologische opties voor obesitas bij kinderen, en geen ervan wordt in significante mate gebruikt door kinderartsen in de eerste lijn, ook al is obesitas de meest voorkomende chronische kinderziekte.

Momenteel is orlistat het enige medicijn dat is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van obesitas bij jongeren van ≥12 jaar. De acceptatie van orlistat in de klinische setting werd echter belemmerd door de aanzienlijke bijwerkingen en slechte toegankelijkheid als gevolg van hoge kosten en slechte verzekeringsdekking. Twee aanvullende medicijnen tegen obesitas, liraglutide en combinatie fentermine-topiramaat, zitten in de goedkeuringspijplijn van de FDA voor obesitas bij kinderen, maar het is onwaarschijnlijk dat deze ook op grote schaal zullen worden voorgeschreven door kinderartsen in de eerste lijn. Beide medicijnen zijn ook duur en worden waarschijnlijk niet door veel verzekeringsplannen gedekt. Bovendien wordt liraglutide via injectie toegediend en heeft topiramaat cognitieve bijwerkingen. Het gebrek aan veilige, effectieve en toegankelijke farmacologische opties heeft specialisten op het gebied van obesitas bij kinderen ertoe aangezet om te improviseren door medicijnen op een "off-label" manier te gebruiken, hun toevlucht te nemen tot extrapolatie van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van klinische onderzoeken bij volwassenen en te kiezen voor medicijnen die ofwel gedekt zijn door verzekering of goedkoop zijn. Een van de meest gebruikte medicijnen die op een "off-label" manier worden voorgeschreven, is fentermine.

Fentermine, een sympathomimeticum, werd in 1959 door de FDA goedgekeurd voor zwaarlijvigheid, voordat zwaarlijvigheid als een chronische ziekte werd beschouwd en de normen voor klinische onderzoeken lager waren dan nu. Dienovereenkomstig werd het goedgekeurd voor gebruik op korte termijn, vaak geïnterpreteerd als ≤12 weken, bij mensen ouder dan 16 jaar. De populariteit van fentermine onder pediatrische obesitasspecialisten wordt waarschijnlijk gedreven door de aangetoonde veiligheid en werkzaamheid bij volwassenen (4-5% gemiddeld gewichtsverlies na aftrek van placebo gedurende 26-28 weken), orale toedieningsweg en betaalbaarheid. Maar ondanks zijn populariteit en routinematig gebruik na 12 weken, bestaan ​​er aanzienlijke leemten in onze kennis met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten, van wie velen bij baseline abnormale CV-profielen kunnen hebben. Pediatrische gegevens over het gebruik van fentermine zijn inderdaad schaars: slechts één retrospectief klinisch rapport (gepubliceerd door onze groep) toonde een BMI-verlaging van 4% na 6 maanden aan zonder significante verhoging van de bloeddruk.

Om deze belangrijke lacunes aan te pakken en bewijs te genereren om de klinische zorg rechtstreeks te informeren, stellen we deze multi-site, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie voor om de werkzaamheid van gewichtsverlies en CV veiligheid van fentermine 15 mg dagelijks plus LST vs. placebo plus LST te onderzoeken onder 200 adolescenten van ≥10 tot <18 jaar met obesitas. Om de algehele impact en klinische schaalbaarheid te maximaliseren, zal ons expliciete doel zijn om de gegevens te genereren die nodig zijn om een ​​FDA-labelwijziging voor fentermine te ondersteunen om een ​​pediatrische indicatie op te nemen (tot de leeftijd van 10 jaar) en beperkingen op de gebruiksduur op te heffen, waardoor het stadium voor gebruik in de eerstelijnszorg.