Essai clinique pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'association de cytarabine à faible dose ou d'azacitidine plus vénétoclax et de quizartinib chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués âgés de 60 ans ou plus

Critère d'intégration:

1. LAM nouvellement diagnostiquée.
2. Diagnostic morphologique de la LAM (critères OMS 2008).

3. Le patient doit être considéré comme inéligible au traitement par un schéma d'induction standard à base de cytarabine et d'anthracycline en raison de son âge ou de comorbidités définies par les critères suivants : 3.1. ≥ 71 ans; 3.2. ≥ 60 à 70 ans avec au moins une des comorbidités suivantes :

   • Statut de performance ECOG de 2 ou 3 ;
   • Antécédents cardiaques d'ICC nécessitant un traitement ou fraction d'éjection ≤ 55 % ou angor stable chronique ;
   • DLCO ≤ 65 % ou FEV1 ≤ 65 % ou antécédent significatif d'obstruction pulmonaire chronique ;
   • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min à < 50 ml/min
   • Insuffisance hépatique modérée avec bilirubine totale, SGPT ou SGOT > 1,5 à ≤ 3,0 × LSN
   • Maladie néoplasique antérieure non active/contrôlée
   • Toute autre comorbidité ou condition pathologique du patient que le médecin juge incompatible avec une chimiothérapie intensive doit être examinée et approuvée par les coordonnateurs d'essai avant l'inscription à l'étude (par exemple, MDS ou MPS antérieur, cytogénétique à haut risque)
4. Statut de performance ECOG ≤ 3.
5. Les sujets masculins sexuellement actifs doivent accepter, du premier jour de l'étude jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, de pratiquer la contraception spécifiée dans le protocole (voir la section 0).
6. Les sujets féminins doivent être soit ménopausés depuis au moins 1 an avant le dépistage OU stériles chirurgicaux permanents (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie) OU les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode supplémentaire efficace (barrière) de contraception, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme avec le style de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables). Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir des résultats négatifs pour le test de grossesse effectué et ne doivent pas allaiter ni allaiter.
7. Le sujet doit signer et dater volontairement un consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI) avant le début de toute procédure de dépistage ou d'étude spécifique, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice de futures consultations médicales. se soucier.

Critère d'exclusion:

1. Âge <60 ans.
2. Diagnostic génétique de la leucémie aiguë promyélocytaire.
3. Traité (à l'exclusion de la chirurgie ou de l'hormonothérapie) pour une autre tumeur maligne dans les 6 mois précédant la randomisation ou ayant déjà reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie pouvant compromettre l'administration du programme de traitement expérimental.
4. Présence de toute maladie psychiatrique grave ou condition physique qui, selon les critères du médecin, contre-indique l'inclusion du patient dans l'essai clinique.
5. Créatinine sérique ≥ 2,5 mg/dL ou clairance de la créatinine < 30 mL/min (sauf si elle est attribuable à l'activité de la LAM).
6. Bilirubine, SGPT ou SGOT > 3 fois la limite supérieure normale (sauf si elle est attribuable à l'activité AML).
7. GB> 50 x 109/L. Le sujet doit avoir un nombre de globules blancs <50 × 109/L avant de commencer le traitement. Les patients cytoréduits par leucaphérèse ou par hydroxyurée peuvent être inscrits s'ils répondent aux critères d'éligibilité avant de commencer le traitement.
8. Contre-indications pour Quizartinib ou Venetoclax.
9. Antécédents de leucémie connue du SNC, y compris liquide céphalo-rachidien positif pour les blastes AML.
10. Traitement antérieur avec tout médicament ou dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la randomisation (dans les 2 semaines pour l'immunothérapie expérimentale ou approuvée) ou participant actuellement à d'autres procédures expérimentales
11. Traitement antérieur avec d'autres inhibiteurs de FLT3-ITD ou de BCL-2.

12. Maladie cardiovasculaire connue non maîtrisée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Bradycardie inférieure à 50 battements par minute, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque ;
    2. Intervalle QTcF > 450 ms ;
    3. Diagnostic ou suspicion de syndrome du QT long (y compris antécédents familiaux de syndrome du QT long) ;
    4. Pression artérielle systolique ≥180 mmHg ou tension artérielle diastolique ≥110 mmHg ;
    5. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes (p. ex., tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes) ;
    6. Antécédents de bloc cardiaque du deuxième (Mobitz II) ou du troisième degré (les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque) ;
    7. Antécédents d'angine de poitrine non contrôlée ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ;
    8. Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association ;
    9. Antécédents connus de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 45 % ou moins que la limite inférieure de la normale institutionnelle ;
    10. Bloc de branche gauche complet ;
13. Traitement antérieur de la LAM (à l'exception de l'hydroxiurée).
14. Le sujet inscrit dans une cohorte d'escalade de dose ne doit pas avoir reçu d'inducteur ou d'inhibiteur fort ou modéré connu du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 7 jours précédant la première dose de Quizartinib ou de Venetoclax. Le sujet inscrit dans une cohorte d'expansion de la sécurité ne doit pas avoir reçu d'inducteur puissant ou modéré connu ou d'inhibiteur puissant du CYP3A dans les 7 jours précédant la première dose de Quizartinib ou de Venetoclax.
15. Le sujet ne doit pas avoir consommé de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, d'oranges de Séville (y compris les oranges de Séville contenant de la marmelade) ou de carambole dans les 3 jours précédant la première dose prévue de Venetoclax et doit consentir à ne pas consommer jusqu'à la dernière dose de Venetoclax.
16. Infection fongique, bactérienne ou virale systémique aiguë ou chronique active mal contrôlée par un traitement antifongique, antibactérien ou antiviral à la discrétion du médecin ;
17. Maladie hépatique active connue cliniquement pertinente (p. ex., hépatite B active ou hépatite C active)
18. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
19. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des excipients du quizartinib, du vénétoclax ou d'un autre médicament à l'étude.
20. Les sujets FLT3-ITD non mutés seront considérés comme inéligibles pendant la phase II randomisée après que 48 sujets FLT3-ITD non mutés auront été randomisés.