Klinisk prövning för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av kombinationen av lågdos Cytarabin eller Azacitidine Plus Venetoclax och Quizartinib hos nydiagnostiserade AML-patienter som är lika eller äldre än 60 år

Inklusionskriterier:

1. Nydiagnostiserad AML.
2. Morfologisk diagnos av AML (WHO-kriterier 2008).

3. Patienten måste anses vara olämplig för behandling med en standard cytarabin- och antracyklininduktionsregim på grund av ålder eller komorbiditeter definierade av följande kriterier: 3.1. ≥ 71 år gammal; 3.2. ≥ 60 till 70 år med minst en av följande komorbiditeter:

   • ECOG-prestandastatus på 2 eller 3;
   • Hjärtahistoria med CHF som kräver behandling eller ejektionsfraktion ≤ 55 % eller kronisk stabil angina;
   • DLCO ≤ 65 % eller FEV1 ≤ 65 % eller signifikant historia av kronisk lungobstruktiv;
   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min till < 50 ml/min
   • Måttligt nedsatt leverfunktion med totalt bilirubin, SGPT eller SGOT > 1,5 till ≤ 3,0 × ULN
   • Icke aktiv/kontrollerad tidigare neoplastisk sjukdom
   • Alla andra patienters samsjuklighet eller sjukdomstillstånd som läkaren bedömer är oförenlig med intensiv kemoterapi måste granskas och godkännas av studiekoordinatorerna innan studieregistrering (t.ex. tidigare MDS eller MPS, högriskcytogenetik)
4. ECOG-prestandastatus ≤ 3.
5. Manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva måste, från studiedag 1 till och med minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, samtycka till att utöva den protokollspecifika preventivmetoden (se avsnitt 0).
6. Kvinnliga försökspersoner måste vara antingen postmenopausala i minst 1 år före screening ELLER permanent kirurgiskt sterila (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi) ELLER Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att utöva 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod av preventivmedel, samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel). Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha negativa resultat för utförda graviditetstest och får inte vara ammande och ammande.
7. Försökspersonen måste frivilligt underteckna och datera ett informerat samtycke, godkänt av en oberoende etisk kommitté (IEC) innan initieringen av någon screening eller studiespecifika procedurer, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

1. Ålder <60 år.
2. Genetisk diagnos av akut promyelocytisk leukemi.
3. Behandlas (exklusive kirurgi eller hormonbehandling) för en annan malignitet inom 6 månader före randomisering eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på sjukdom som kan äventyra administreringen av undersökningsbehandlingsschemat.
4. Förekomst av någon allvarlig psykiatrisk sjukdom eller fysiskt tillstånd som, enligt läkarens kriterier, kontraindikerar inkludering av patienten i den kliniska prövningen.
5. Serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dL eller kreatininclearance < 30 ml/min (såvida det inte kan tillskrivas AML-aktivitet).
6. Bilirubin, SGPT eller SGOT > 3 gånger den övre normalgränsen (såvida det inte kan hänföras till AML-aktivitet).
7. WBC> 50 x 109/L. Patienten ska ha ett antal vita blodkroppar <50 × 109/L innan behandlingen påbörjas. Patienter som är cytoreducerade med leukaferes eller med hydroxiurea kan inkluderas om de uppfyller behörighetskriterierna innan behandlingen påbörjas.
8. Kontraindikationer för Quizartinib eller Venetoclax.
9. Historik med känd CNS-leukemi, inklusive cerebrospinalvätska som är positiv för AML-blaster.
10. Tidigare behandling med något prövningsläkemedel eller enhet inom 30 dagar före randomisering (inom 2 veckor för prövning eller godkänd immunterapi) eller för närvarande deltagande i andra undersökningsförfaranden
11. Tidigare behandling med andra FLT3-ITD eller BCL-2-hämmare.

12. Känd okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

    1. Bradykardi på mindre än 50 slag per minut, om inte patienten har en pacemaker;
    2. QTcF-intervall >450 ms;
    3. Diagnos av eller misstanke om långt QT-syndrom (inklusive familjehistoria med långt QT-syndrom);
    4. Systoliskt blodtryck ≥180 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥110 mmHg;
    5. Historik med kliniskt relevanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsade de Pointes);
    6. Historik med andra (Mobitz II) eller tredje gradens hjärtblock (försökspersoner med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern);
    7. Anamnes med okontrollerad angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 6 månader före screening;
    8. Historik av New York Heart Association Klass 3 eller 4 hjärtsvikt;
    9. Känd historia av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤45 % eller mindre än den institutionella nedre normalgränsen;
    10. Komplett vänster grenblock;
13. Tidigare behandling för AML (förutom hydroxiurea).
14. Personer som skrivs in i en dosökningskohort får inte ha fått en känd stark eller måttlig inducerare eller hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A inom 7 dagar före den första Quizartinib- eller Venetoclax-dosen. Försöksperson som skrivs in i en säkerhetsexpansionskohort får inte ha fått en känd stark eller måttlig inducerare eller stark hämmare av CYP3A inom 7 dagar före den första Quizartinib- eller Venetoclax-dosen.
15. Personen får inte ha konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmeladinnehållande Sevilla-apelsiner) eller stjärnfrukt inom 3 dagar före förväntad första dos av Venetoclax och måste samtycka till att inte konsumera genom den sista dosen av Venetoclax.
16. Aktiv akut eller kronisk systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion som inte kontrolleras väl av svampdödande, antibakteriell eller antiviral terapi efter läkares bedömning;
17. Känd aktiv kliniskt relevant leversjukdom (t.ex. aktiv hepatit B eller aktiv hepatit C)
18. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
19. Historik med överkänslighet mot något hjälpämne i Quizartinib, Venetoclax eller annan studiemedicin.
20. Icke-muterade FLT3-ITD-patienter kommer att anses vara olämpliga under den randomiserade Fas II efter att 48 icke-muterade FLT3-ITD-patienter har randomiserats.