Клинические испытания по оценке безопасности и переносимости комбинации низких доз цитарабина или азацитидина плюс венетоклакс и квизартиниб у пациентов с недавно диагностированным ОМЛ в возрасте 60 лет и старше

Критерии включения:

1. Недавно диагностированный ОМЛ.
2. Морфологическая диагностика ОМЛ (критерии ВОЗ 2008 г.).

3. Пациент должен считаться непригодным для лечения по стандартной схеме индукции цитарабином и антрациклином из-за возраста или сопутствующих заболеваний, определяемых следующими критериями: 3.1. ≥ 71 года; 3.2. ≥ 60–70 лет, по крайней мере, с одним из следующих сопутствующих заболеваний:

   • Статус производительности ECOG 2 или 3;
   • Заболевания сердца в анамнезе, требующие лечения, или фракция выброса ≤ 55%, или хроническая стабильная стенокардия;
   • DLCO ≤ 65 % или FEV1 ≤ 65 % или значительный анамнез хронической легочной обструкции;
   • Клиренс креатинина от ≥ 30 мл/мин до < 50 мл/мин
   • Умеренная печеночная недостаточность с общим билирубином, SGPT или SGOT от > 1,5 до ≤ 3,0 × ULN
   • Неактивное/контролируемое предшествовавшее неопластическое заболевание
   • Любое другое сопутствующее заболевание или болезненное состояние пациента, которое врач считает несовместимым с интенсивной химиотерапией, должно быть рассмотрено и одобрено координаторами исследования до включения в исследование (например, предшествующий МДС или МПС, цитогенетика высокого риска).
4. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 3.
5. Субъекты мужского пола, ведущие активную половую жизнь, должны согласиться, начиная с 1-го дня исследования и по крайней мере через 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, практиковать контрацепцию, указанную в протоколе (см. Раздел 0).
6. Субъекты женского пола должны находиться в постменопаузе не менее 1 года перед скринингом ИЛИ иметь постоянную хирургическую стерильность (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия) ИЛИ Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться практиковать 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции, одновременно, с момента подписания информированного согласия в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), или Согласен практиковать истинное воздержание, когда это соответствует с предпочтительным и обычным образом жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции). Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательные результаты теста на беременность и не должны кормить грудью и кормить грудью.
7. Субъект должен добровольно подписать и датировать информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (НЭК), до начала любого скрининга или конкретных процедур исследования, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания. Забота.

Критерий исключения:

1. Возраст <60 лет.
2. Генетическая диагностика острого промиелоцитарного лейкоза.
3. Лечение (исключая хирургическое вмешательство или гормональную терапию) по поводу другого злокачественного новообразования в течение 6 месяцев до рандомизации или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков заболевания, которые могут поставить под угрозу назначение исследуемого графика лечения.
4. Наличие любого тяжелого психического заболевания или физического состояния, которое, по критериям врача, является противопоказанием для включения пациента в клиническое исследование.
5. Креатинин сыворотки ≥ 2,5 мг/дл или клиренс креатинина < 30 мл/мин (если это не связано с активностью ОМЛ).
6. Билирубин, SGPT или SGOT более чем в 3 раза превышают верхнюю норму (если это не связано с активностью ОМЛ).
7. Лейкоциты > 50 х 109/л. Перед началом терапии у субъекта должно быть количество лейкоцитов <50 × 109/л. Пациенты, у которых циторедукция проводится с помощью лейкафереза ​​или гидроксимочевины, могут быть включены в исследование, если они соответствуют критериям приемлемости до начала терапии.
8. Противопоказания для квизартиниба или венетоклакса.
9. Известный лейкоз ЦНС в анамнезе, в том числе спинномозговая жидкость, положительная на бласты ОМЛ.
10. Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом или устройством в течение 30 дней до рандомизации (в течение 2 недель для исследуемой или одобренной иммунотерапии) или участие в других исследовательских процедурах в настоящее время.
11. Предварительное лечение другими ингибиторами FLT3-ITD или BCL-2.

12. Известное неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

    1. Брадикардия менее 50 ударов в минуту, если у субъекта нет кардиостимулятора;
    2. интервал QTcF >450 мс;
    3. Диагноз или подозрение на синдром удлиненного интервала QT (включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT);
    4. Систолическое артериальное давление ≥180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт.ст.;
    5. История клинически значимых желудочковых аритмий (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или Torsade de Pointes);
    6. Блокада сердца второй (Mobitz II) или третьей степени в анамнезе (участники с кардиостимуляторами имеют право на участие, если у них не было в анамнезе обмороков или клинически значимых аритмий при использовании кардиостимулятора);
    7. История неконтролируемой стенокардии или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до скрининга;
    8. Сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в анамнезе;
    9. Известная в анамнезе фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤45% или меньше установленного нижнего предела нормы;
    10. Полная блокада левой ножки пучка Гиса;
13. Предшествующая терапия ОМЛ (кроме гидроксимочевины).
14. Субъекты, включенные в когорту с повышением дозы, не должны были получать известные сильные или умеренные индукторы или ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы квизартиниба или венетоклакса. Субъекты, включенные в когорту расширения безопасности, не должны были получать известные сильные или умеренные индукторы или сильные ингибиторы CYP3A в течение 7 дней до первой дозы Quizartinib или Venetoclax.
15. Субъект не должен употреблять грейпфруты, продукты из грейпфрутов, севильские апельсины (включая севильские апельсины, содержащие мармелад) или карамболы в течение 3 дней до предполагаемой первой дозы венетоклакса и должен дать согласие не употреблять до последней дозы венетоклакса.
16. Активная острая или хроническая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция, плохо контролируемая противогрибковой, антибактериальной или противовирусной терапией по усмотрению врача;
17. Известное активное клинически значимое заболевание печени (например, активный гепатит В или активный гепатит С)
18. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
19. История гиперчувствительности к любым вспомогательным веществам Quizartinib, Venetoclax или другого исследуемого препарата.
20. Субъекты с немутировавшим FLT3-ITD будут считаться неприемлемыми во время рандомизированной фазы II после рандомизации 48 субъектов с немутировавшим FLT3-ITD.