Ensayo clínico para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de dosis bajas de citarabina o azacitidina más venetoclax y quizartinib en pacientes con LMA recién diagnosticada de 60 años o más

Criterios de inclusión:

1. LMA recién diagnosticada.
2. Diagnóstico morfológico de LMA (criterios de la OMS 2008).

3. Se debe considerar que el paciente no es elegible para el tratamiento con un régimen estándar de inducción de citarabina y antraciclina debido a la edad o comorbilidades definidas por los siguientes criterios: 3.1. ≥ 71 años de edad; 3.2. ≥ 60 a 70 años de edad con al menos una de las siguientes comorbilidades:

   • Estado funcional ECOG de 2 o 3;
   • Antecedentes cardíacos de ICC que requieran tratamiento o Fracción de eyección ≤ 55 % o angina crónica estable;
   • DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65% o antecedentes significativos de enfermedad obstructiva pulmonar crónica;
   • Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min a < 50 ml/min
   • Insuficiencia hepática moderada con bilirrubina total, SGPT o SGOT > 1,5 a ≤ 3,0 × LSN
   • Enfermedad neoplásica previa no activa/controlada
   • Cualquier otra comorbilidad o enfermedad del paciente que el médico considere incompatible con la quimioterapia intensiva debe ser revisada y aprobada por los coordinadores del ensayo antes de la inscripción en el estudio (p. ej., MDS o MPS previos, citogenética de alto riesgo)
4. Estado funcional ECOG ≤ 3.
5. Los sujetos masculinos sexualmente activos deben aceptar, desde el día 1 del estudio hasta al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, practicar la anticoncepción especificada en el protocolo (consulte la Sección 0).
6. Las mujeres deben ser posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la selección O estériles quirúrgicamente de forma permanente (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía) O Mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar practicar 1 método altamente efectivo y 1 método efectivo adicional (barrera) de anticoncepción, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o Aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables). Las mujeres en edad fértil deben tener resultados negativos en la prueba de embarazo realizada y no deben estar lactando ni amamantando.
7. El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC) antes del inicio de cualquier procedimiento específico de detección o estudio, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de futuros problemas médicos. cuidado.

Criterio de exclusión:

1. Edad <60 años.
2. Diagnóstico genético de la leucemia promielocítica aguda.
3. Tratado (excluyendo cirugía o terapia hormonal) por otra neoplasia maligna dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad que pueda comprometer la administración del programa de tratamiento de investigación.
4. Presencia de cualquier enfermedad psiquiátrica grave o condición física que, a criterio del médico, contraindique la inclusión del paciente en el ensayo clínico.
5. Creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (a menos que sea atribuible a la actividad de AML).
6. Bilirrubina, SGPT o SGOT > 3 veces el límite superior normal (a menos que sea atribuible a la actividad de AML).
7. WBC > 50 x 109/L. El sujeto debe tener un recuento de glóbulos blancos <50 × 109/L antes de comenzar la terapia. Los pacientes citorreducidos con leucaféresis o con hidroxiurea pueden inscribirse si cumplen los criterios de elegibilidad antes de comenzar la terapia.
8. Contraindicaciones de Quizartinib o Venetoclax.
9. Antecedentes de leucemia conocida del SNC, incluido líquido cefalorraquídeo positivo para blastos de AML.
10. Tratamiento previo con cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización (dentro de las 2 semanas para inmunoterapia en investigación o aprobada) o participando actualmente en otros procedimientos de investigación
11. Tratamiento previo con otros inhibidores de FLT3-ITD o BCL-2.

12. Enfermedad cardiovascular significativa o no controlada conocida, incluida cualquiera de las siguientes:

    1. Bradicardia de menos de 50 latidos por minuto, a menos que el sujeto tenga un marcapasos;
    2. intervalo QTcF >450 mseg;
    3. Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo (incluyendo antecedentes familiares de síndrome de QT largo);
    4. Presión arterial sistólica ≥180 mmHg o presión arterial diastólica ≥110 mmHg;
    5. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de Pointes);
    6. Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo (Mobitz II) o tercer grado (los sujetos con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usaban el marcapasos);
    7. Antecedentes de angina de pecho no controlada o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección;
    8. Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 de la New York Heart Association;
    9. Antecedentes conocidos de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤45 % o menos que el límite inferior normal institucional;
    10. Bloqueo completo de rama izquierda;
13. Terapia previa para AML (excepto hidroxiurea).
14. Los sujetos que se inscriban en una cohorte de escalada de dosis no deben haber recibido un inductor o inhibidor fuerte o moderado conocido del citocromo P450 (CYP) 3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de Quizartinib o Venetoclax. Los sujetos que se inscriban en una cohorte de expansión de seguridad no deben haber recibido un inductor fuerte o moderado conocido o un inhibidor fuerte de CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de Quizartinib o Venetoclax.
15. El sujeto no debe haber consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluidas las naranjas de Sevilla que contienen mermelada) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis anticipada de Venetoclax y debe dar su consentimiento para no consumir hasta la última dosis de Venetoclax.
16. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica aguda o crónica activa no bien controlada con terapia antifúngica, antibacteriana o antiviral a criterio del médico;
17. Enfermedad hepática clínicamente relevante conocida (p. ej., hepatitis B activa o hepatitis C activa)
18. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de Quizartinib, Venetoclax u otro medicamento del estudio.
20. Los sujetos con FLT3-ITD sin mutación se considerarán no elegibles durante la Fase II aleatoria después de que 48 sujetos con FLT3-ITD sin mutación hayan sido aleatorizados.